DrugGen 2: Ein krankheitsbewusstes Sprachmodell zur Verbesserung der Arzneimittelentdeckung

Zusammenfassung

Aktuelle computergestützte Ansätze im Wirkstoffdesign konzentrieren sich typischerweise auf die Generierung von Molekülen, die auf spezifische Zielstrukturen oder allgemeine molekulare Eigenschaften konditioniert sind, und vernachlässigen dabei oft den Einfluss des Krankheitskontextes auf das Zielverhalten und die therapeutischen Ergebnisse. Um diese Lücke zu schließen, stellen wir DrugGen-2 vor, ein neuartiges generatives Modell, das kleine Moleküle entwirft, die sowohl auf die Krankheitsontologie als auch auf die Zielproteinsequenzen konditioniert sind. DrugGen-2 wurde durch Feinabstimmung eines vortrainierten GPT-2-Modells auf einem kuratierten Datensatz zugelassener Wirkstoffe entwickelt, die mit ihren Erkrankungen und Zielstrukturen verknüpft sind. Dabei kam eine zweistufige Strategie aus überwachter Feinabstimmung gefolgt von Verstärkungslernen mittels gruppenrelativer Politikoptimierung (GRPO) zum Einsatz. Dieser Prozess wurde durch Belohnungsfunktionen gesteuert, die auf chemische Validität, Neuheit, Diversität und eine hohe vorhergesagte Bindungsaffinität optimiert wurden. Bei der Evaluierung an fünf Proteinzielstrukturen, die für die diabetische Nephropathie relevant sind, übertraf DrugGen-2 die Basismodelle (DrugGPT und DrugGen) deutlich. Es zeigte eine überlegene Fähigkeit zur Generierung einzigartiger Moleküle, wies eine größere strukturelle Ähnlichkeit zu zugelassenen Wirkstoffen auf und erzielte verbesserte vorhergesagte Bindungsaffinitäten für alle Zielstrukturen. Molekulare Docking-Analysen bestätigten diese Ergebnisse und identifizierten Kandidatenliganden mit starkem Bindungspotenzial, darunter Verbindungen mit vorhergesagten Affinitäten (-9,917; -9,485 und -9,367), die die von Referenzwirkstoffen wie Enalapril für das Angiotensin-konvertierende Enzym (-8,283) übertrafen. Durch die Integration des krankheitsspezifischen Kontexts in die Molekülgenerierung verbessert DrugGen-2 die KI-gestützte Wirkstoffforschung und bietet ein leistungsstarkes Werkzeug für das De-novo-Design und die Wirkstoffumwidmung, das das komplexe Zusammenspiel zwischen Erkrankungen und molekularen Zielstrukturen berücksichtigt.

English

Current computational approaches for drug design typically focus on generating molecules conditioned on specific targets or general molecular properties, often neglecting the influence of disease context on target behavior and therapeutic outcomes. To address this gap, we introduce DrugGen-2, a novel generative model that designs small molecules conditioned on both disease ontology and target protein sequences. DrugGen-2 was developed by fine-tuning a pre-trained GPT-2 model on a curated dataset of approved drugs linked to their diseases and targets, using a two-step strategy of supervised fine-tuning followed by reinforcement learning via group relative policy optimization (GRPO). This process was guided by reward functions optimizing for chemical validity, novelty, diversity, and high predicted binding affinity. When evaluated on five protein targets relevant to diabetic nephropathy, DrugGen-2 significantly outperformed baseline models (DrugGPT and DrugGen). It demonstrated a superior capacity to generate unique molecules, exhibited greater structural similarity to approved drugs, and achieved improved predicted binding affinities across all targets. Molecular docking analyses further supported these findings, identifying candidate ligands with strong binding potential, including compounds with predicted affinities (-9.917, -9.485, and -9.367) exceeding those of reference drugs such as enalapril for angiotensin-converting enzyme (-8.283). By integrating disease-specific context into molecular generation, DrugGen-2 advances AI-assisted drug discovery, offering a powerful tool for de novo design and drug repurposing that accounts for the complex interplay between diseases and molecular targets.