DrugGen 2: Un modelo de lenguaje consciente de enfermedades para mejorar el descubrimiento de fármacos

Resumen

Los enfoques computacionales actuales para el diseño de fármacos suelen centrarse en generar moléculas condicionadas a dianas específicas o propiedades moleculares generales, ignorando a menudo la influencia del contexto de la enfermedad en el comportamiento de la diana y los resultados terapéuticos. Para abordar esta limitación, presentamos DrugGen-2, un novedoso modelo generativo que diseña moléculas pequeñas condicionadas tanto a la ontología de enfermedades como a las secuencias de proteínas diana. DrugGen-2 se desarrolló mediante el ajuste fino de un modelo GPT-2 preentrenado en un conjunto de datos curado de fármacos aprobados vinculados a sus enfermedades y dianas, utilizando una estrategia de dos pasos que consiste en ajuste fino supervisado seguido de aprendizaje por refuerzo mediante optimización de políticas relativas por grupos (GRPO). Este proceso se guió por funciones de recompensa que optimizan la validez química, la novedad, la diversidad y una alta afinidad de unión predicha. Al evaluarse en cinco dianas proteicas relevantes para la nefropatía diabética, DrugGen-2 superó significativamente a los modelos de referencia (DrugGPT y DrugGen). Demostró una capacidad superior para generar moléculas únicas, presentó una mayor similitud estructural con fármacos aprobados y logró afinidades de unión predichas mejoradas en todas las dianas. Los análisis de acoplamiento molecular respaldaron aún más estos hallazgos, identificando ligandos candidatos con un fuerte potencial de unión, incluidos compuestos con afinidades predichas (–9,917, –9,485 y –9,367) superiores a las de fármacos de referencia como el enalapril para la enzima convertidora de angiotensina (–8,283). Al integrar el contexto específico de la enfermedad en la generación molecular, DrugGen-2 avanza en el descubrimiento de fármacos asistido por inteligencia artificial, ofreciendo una herramienta potente para el diseño de novo y la reutilización de fármacos que considera la compleja interacción entre enfermedades y dianas moleculares.

English

Current computational approaches for drug design typically focus on generating molecules conditioned on specific targets or general molecular properties, often neglecting the influence of disease context on target behavior and therapeutic outcomes. To address this gap, we introduce DrugGen-2, a novel generative model that designs small molecules conditioned on both disease ontology and target protein sequences. DrugGen-2 was developed by fine-tuning a pre-trained GPT-2 model on a curated dataset of approved drugs linked to their diseases and targets, using a two-step strategy of supervised fine-tuning followed by reinforcement learning via group relative policy optimization (GRPO). This process was guided by reward functions optimizing for chemical validity, novelty, diversity, and high predicted binding affinity. When evaluated on five protein targets relevant to diabetic nephropathy, DrugGen-2 significantly outperformed baseline models (DrugGPT and DrugGen). It demonstrated a superior capacity to generate unique molecules, exhibited greater structural similarity to approved drugs, and achieved improved predicted binding affinities across all targets. Molecular docking analyses further supported these findings, identifying candidate ligands with strong binding potential, including compounds with predicted affinities (-9.917, -9.485, and -9.367) exceeding those of reference drugs such as enalapril for angiotensin-converting enzyme (-8.283). By integrating disease-specific context into molecular generation, DrugGen-2 advances AI-assisted drug discovery, offering a powerful tool for de novo design and drug repurposing that accounts for the complex interplay between diseases and molecular targets.