DrugGen 2 : Un modèle de langage conscient des maladies pour améliorer la découverte de médicaments

Résumé

Les approches computationnelles actuelles pour la conception de médicaments se concentrent généralement sur la génération de molécules conditionnées par des cibles spécifiques ou des propriétés moléculaires générales, négligeant souvent l'influence du contexte pathologique sur le comportement des cibles et les résultats thérapeutiques. Pour combler cette lacune, nous présentons DrugGen-2, un nouveau modèle génératif qui conçoit de petites molécules conditionnées à la fois par l'ontologie des maladies et les séquences protéiques cibles. DrugGen-2 a été développé par affinage d'un modèle GPT-2 pré-entraîné sur un jeu de données curaté de médicaments approuvés liés à leurs maladies et cibles, en utilisant une stratégie en deux étapes : un affinage supervisé suivi d'un apprentissage par renforcement via l'optimisation relative des politiques de groupe (GRPO). Ce processus a été guidé par des fonctions de récompense optimisant la validité chimique, la nouveauté, la diversité et une haute affinité de liaison prédite. Lors de l'évaluation sur cinq cibles protéiques pertinentes pour la néphropathie diabétique, DrugGen-2 a significativement surpassé les modèles de référence (DrugGPT et DrugGen). Il a démontré une capacité supérieure à générer des molécules uniques, a présenté une plus grande similarité structurelle avec les médicaments approuvés et a obtenu des affinités de liaison prédites améliorées pour toutes les cibles. Les analyses de docking moléculaire ont en outre soutenu ces résultats, identifiant des ligands candidats avec un fort potentiel de liaison, notamment des composés dont les affinités prédites (-9.917, -9.485 et -9.367) dépassent celles de médicaments de référence tels que l'énalapril pour l'enzyme de conversion de l'angiotensine (-8.283). En intégrant le contexte spécifique à la maladie dans la génération moléculaire, DrugGen-2 fait progresser la découverte de médicaments assistée par IA, offrant un outil puissant pour la conception de novo et le repositionnement de médicaments qui prend en compte l'interaction complexe entre les maladies et les cibles moléculaires.

English

Current computational approaches for drug design typically focus on generating molecules conditioned on specific targets or general molecular properties, often neglecting the influence of disease context on target behavior and therapeutic outcomes. To address this gap, we introduce DrugGen-2, a novel generative model that designs small molecules conditioned on both disease ontology and target protein sequences. DrugGen-2 was developed by fine-tuning a pre-trained GPT-2 model on a curated dataset of approved drugs linked to their diseases and targets, using a two-step strategy of supervised fine-tuning followed by reinforcement learning via group relative policy optimization (GRPO). This process was guided by reward functions optimizing for chemical validity, novelty, diversity, and high predicted binding affinity. When evaluated on five protein targets relevant to diabetic nephropathy, DrugGen-2 significantly outperformed baseline models (DrugGPT and DrugGen). It demonstrated a superior capacity to generate unique molecules, exhibited greater structural similarity to approved drugs, and achieved improved predicted binding affinities across all targets. Molecular docking analyses further supported these findings, identifying candidate ligands with strong binding potential, including compounds with predicted affinities (-9.917, -9.485, and -9.367) exceeding those of reference drugs such as enalapril for angiotensin-converting enzyme (-8.283). By integrating disease-specific context into molecular generation, DrugGen-2 advances AI-assisted drug discovery, offering a powerful tool for de novo design and drug repurposing that accounts for the complex interplay between diseases and molecular targets.