TD3B : Diffusion discrète orientée par la transition pour la génération de ligands allostériques

Résumé

La fonction des protéines est souvent contrôlée par des ligands qui biaisent la direction des transitions d'état, tels que les agonistes et les antagonistes, plutôt que par la stabilisation d'une conformation unique. Cela est particulièrement important pour les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) cliniquement pertinents, où l'efficacité thérapeutique dépend de la directionnalité fonctionnelle. Les méthodes de conception basées sur la structure optimisent la liaison à des conformations statiques et ne peuvent pas représenter les effets directionnels non réversibles, ni distinguer systématiquement le comportement agoniste de celui antagoniste. Pour combler cette lacune, nous introduisons la Diffusion Discrète Dirigée par Transition pour la Conception de Liants Allostériques (TD3B), un cadre génératif basé sur les séquences qui conçoit des liants présentant un comportement agoniste ou antagoniste spécifié via un objectif de contrôle directionnel des transitions. TD3B combine un Oracle Directionnel sensible à la cible, une porte de liaison molle (soft binding-affinity gate), et un ajustement amorti d'un modèle de diffusion discrète pré-entraîné, permettant la génération ciblée d'agonistes et d'antagonistes découplée de l'affinité de liaison et inaccessible par des méthodes de guidage basées sur l'équilibre ou uniquement inférentielles. Le code et les points de contrôle sont disponibles à l'adresse https://huggingface.co/ChatterjeeLab/TD3B.

English

Protein function is often controlled by ligands that bias the direction of state transitions, such as agonists and antagonists, rather than stabilizing a single conformation. This is especially important for clinically relevant G protein-coupled receptors (GPCRs), where therapeutic efficacy depends on functional directionality. Structure-based design methods optimize binding to static conformations and cannot represent non-reversible, directional effects or systematically distinguish agonist from antagonist behavior. To address this gap, we introduce Transition-Directed Discrete Diffusion for Allosteric Binder Design (TD3B), a sequence-based generative framework that designs binders with specified agonist or antagonist behavior via a directional transition control objective. TD3B combines a target-aware Direction Oracle, a soft binding-affinity gate, and amortized fine-tuning of a pre-trained discrete diffusion model, enabling targeted agonist and antagonist generation decoupled from binding affinity and unattainable by equilibrium-based or inference-only guidance baselines. The code and checkpoints are available at https://huggingface.co/ChatterjeeLab/TD3B.