言語モデルは分子結合を夢見るか？空間的制約下でのLLMのベンチマーキング

要旨

構造ベースの薬剤設計（SBDD）は、タンパク質標的の3次元構造と、しばしば他の空間的制約を活用して、結合候補分子を生成する。拡散モデルが高品質な3次元分子生成の主要パラダイムとして支配的である一方、LLMベースの手法は分子設計分野で急速に台頭しており、ポケット条件付き分子生成において競争力のある性能を示している。しかし、物理や3次元空間環境に関する推論能力はほとんど解明されていない。本研究では、現在の汎用LLMが、専門化された拡散モデルなどの確立されたベースラインと比較して、複雑な3次元制約を扱う能力を持つかどうかを体系的に分析する。ここでは、タンパク質ポケットに加え、アンカーフラグメント、ファーマコフォア点、必須のポケット-リガンド相互作用といった、リガンドおよび相互作用由来の空間的制約に基づく3次元リガンド生成を検討する。この評価を可能にするため、我々は3D-Fitを導入する。これは、多条件付き空間分子生成におけるLLMの性能を評価するためのトークン効率的なベンチマーク戦略である。本研究から得られた知見は、LLMの空間能力に明確なパターンがあることを示している。すなわち、依然として最先端のアプローチには及ばないものの、有望であり、複数の空間的制約を同時に処理できるため、異種混在の設定への拡張が可能である。

English

Structure-based drug design (SBDD) leverages the 3D structure of protein targets, often complemented by other spatial constraints, to generate candidate binding molecules. While diffusion models have dominated as a leading paradigm for high-quality 3D molecule generation, LLM-based methods are rapidly emerging in molecular design and have shown competitive performance in pocket-conditioned molecular generation. However, their ability to reason about physics and 3D spatial environments is largely underexplored. In this work, we systematically analyze whether current general-purpose LLMs are capable of navigating complex 3D constraints compared to established baselines such as specialized diffusion models. We consider 3D ligand generation conditioned on protein pockets together with ligand- and interaction-derived spatial constraints, including anchor fragments, pharmacophore points, and mandatory pocket-ligand interactions. To enable this evaluation, we introduce 3D-Fit - a token-efficient benchmarking strategy for assessing LLM performance on multi-conditioned spatial molecule generation. Our findings reveal a clear pattern in LLM spatial capabilities: while they still lag behind state-of-the-art approaches, they are promising and can handle multiple spatial constraints simultaneously, enabling scaling to heterogeneous setups.