TriGlue: 生物学に着想を得た分子糊誘導三元複合体生成モデル

要旨

分子糊型分解誘導剤は、E3ユビキチンリガーゼと標的タンパク質との間に三元複合体形成を誘導することにより、標的タンパク質分解のための有望な戦略として登場してきた。その治療上の可能性にもかかわらず、分子糊の計算設計はほとんど未開拓のままである。従来の構造ベースの医薬品設計とは異なり、分子糊の設計は未知のタンパク質間界面に支配され、リガンド生成、タンパク質間ドッキング、および三元複合体アセンブリの同時モデリングを必要とする。本研究では、分子糊設計を三元複合体生成問題として定式化し、生物学に着想を得た生成フレームワークであるTriGlueを提案する。分子糊の作用機構に基づき、我々は三元複合体生成を、界面推定と界面条件付き複合体生成という2つの連成した段階に分解する。まず、非結合状態のモノマー構造から幾何学的に制約されたタンパク質間界面を予測するSE(3)同変の界面推定モジュールを開発する。次に、分子糊を同時に生成し、三元複合体を組み立てるために必要な剛体変換を予測する界面条件付き三元フローマッチングネットワークを導入する。広範な実験により、TriGlueが化学的に妥当な分子を生成し、妥当な三元複合体を生成することが実証され、これは分子糊の発見を加速するための生物学に着想を得た生成モデリングの可能性を強調する。我々のコードは https://github.com/yuliangyan0807/molecular-glue-design で入手できる。

English

Molecular glue degraders have emerged as a promising strategy for targeted protein degradation by inducing ternary complex formation between an E3 ubiquitin ligase and a target protein. Despite their therapeutic potential, computational design of molecular glues remains largely unexplored. Unlike conventional structure-based drug design, molecular glue design is governed by the unknown protein-protein interface and requires the simultaneous modeling of ligand generation, protein-protein docking, and ternary complex assembly. In this work, we formulate molecular glue design as a ternary complex generation problem and propose a biology-inspired generative framework, TriGlue. Motivated by the mechanism of molecular glue action, we decompose ternary complex generation into two coupled stages: interface estimation and interface-conditioned complex generation. First, we develop an SE(3)-equivariant interface estimation module that predicts a geometrically constrained protein-protein interface from unbound monomer structures. Second, we introduce an interface-conditioned ternary flow matching network that jointly generates the molecular glue and predicts the rigid-body transformation required to assemble the ternary complex. Extensive experiments demonstrate that TriGlue generates chemically valid molecules and produces plausible ternary complexes, which highlight the potential of biology-inspired generative modeling for accelerating molecular glue discovery. Our code is available at https://github.com/yuliangyan0807/molecular-glue-design.