DrugGen 2: 약물 발견을 향상시키는 질병 인식 언어 모델

초록

현재 약물 설계를 위한 컴퓨터 기반 접근법은 일반적으로 특정 표적이나 일반적인 분자 특성에 조건화된 분자를 생성하는 데 초점을 맞추며, 질병 맥락이 표적 행동 및 치료 결과에 미치는 영향을 종종 간과한다. 이러한 격차를 해소하기 위해, 우리는 질병 온톨로지와 표적 단백질 서열 모두에 조건화된 소분자를 설계하는 새로운 생성 모델인 DrugGen-2를 소개한다. DrugGen-2는 승인된 약물과 이들의 질병 및 표적을 연결한 선별 데이터셋을 기반으로 사전 훈련된 GPT-2 모델을 미세 조정하여 개발되었으며, 지도 미세 조정 후 그룹 상대 정책 최적화(GRPO)를 통한 강화 학습의 2단계 전략을 사용했다. 이 과정은 화학적 유효성, 신규성, 다양성 및 높은 예측 결합 친화도를 최적화하는 보상 함수에 의해 안내되었다. 당뇨병성 신증과 관련된 5개의 단백질 표적에 대해 평가했을 때, DrugGen-2는 베이스라인 모델(DrugGPT 및 DrugGen)을 크게 능가했다. 이는 고유한 분자를 생성하는 뛰어난 능력, 승인된 약물과 더 큰 구조적 유사성, 그리고 모든 표적에서 개선된 예측 결합 친화도를 보여주었다. 분자 도킹 분석은 이러한 결과를 추가로 뒷받침하여 강력한 결합 잠재력을 가진 후보 리간드를 식별했으며, 특히 안지오텐신 전환 효소에 대한 참고 약물인 에날라프릴(-8.283)을 초과하는 예측 친화도(-9.917, -9.485, -9.367)를 가진 화합물을 포함했다. 질병 특이적 맥락을 분자 생성에 통합함으로써 DrugGen-2는 질병과 분자 표적 간의 복잡한 상호작용을 고려한 AI 기반 약물 발견을 발전시키며, 신규 설계 및 약물 재창출을 위한 강력한 도구를 제공한다.

English

Current computational approaches for drug design typically focus on generating molecules conditioned on specific targets or general molecular properties, often neglecting the influence of disease context on target behavior and therapeutic outcomes. To address this gap, we introduce DrugGen-2, a novel generative model that designs small molecules conditioned on both disease ontology and target protein sequences. DrugGen-2 was developed by fine-tuning a pre-trained GPT-2 model on a curated dataset of approved drugs linked to their diseases and targets, using a two-step strategy of supervised fine-tuning followed by reinforcement learning via group relative policy optimization (GRPO). This process was guided by reward functions optimizing for chemical validity, novelty, diversity, and high predicted binding affinity. When evaluated on five protein targets relevant to diabetic nephropathy, DrugGen-2 significantly outperformed baseline models (DrugGPT and DrugGen). It demonstrated a superior capacity to generate unique molecules, exhibited greater structural similarity to approved drugs, and achieved improved predicted binding affinities across all targets. Molecular docking analyses further supported these findings, identifying candidate ligands with strong binding potential, including compounds with predicted affinities (-9.917, -9.485, and -9.367) exceeding those of reference drugs such as enalapril for angiotensin-converting enzyme (-8.283). By integrating disease-specific context into molecular generation, DrugGen-2 advances AI-assisted drug discovery, offering a powerful tool for de novo design and drug repurposing that accounts for the complex interplay between diseases and molecular targets.