언어 모델은 결합 분자를 꿈꾸는가? 공간적 제약 하에서의 LLM 벤치마킹

초록

구조 기반 약물 설계(SBDD)는 단백질 표적의 3차원 구조를 활용하며, 종종 다른 공간적 제약 조건으로 보완하여 결합 분자 후보를 생성한다. 확산 모델은 고품질 3차원 분자 생성을 위한 주요 패러다임으로 자리 잡았지만, LLM 기반 방법은 분자 설계 분야에서 빠르게 부상하고 있으며 포켓 조건부 분자 생성에서 경쟁력 있는 성능을 보여주고 있다. 그러나 물리학 및 3차원 공간 환경에 대한 추론 능력은 아직 충분히 탐구되지 않았다. 본 연구에서는 현재의 범용 LLM이 특화된 확산 모델과 같은 기존 기준선에 비해 복잡한 3차원 제약 조건을 탐색할 수 있는지 체계적으로 분석한다. 단백질 포켓에 조건화된 3차원 리간드 생성과 함께, 앵커 단편, 파마코포어 점, 필수 포켓-리간드 상호작용 등 리간드 및 상호작용에서 파생된 공간적 제약 조건을 고려한다. 이러한 평가를 가능하게 하기 위해, 다중 조건 공간 분자 생성에서 LLM 성능을 평가하기 위한 토큰 효율적인 벤치마킹 전략인 3D-Fit을 도입한다. 우리의 결과는 LLM의 공간적 능력에서 뚜렷한 패턴을 보여준다: 여전히 최신 접근법에 뒤처지지만, 유망하며 여러 공간적 제약 조건을 동시에 처리할 수 있어 이기종 설정으로 확장이 가능하다.

English

Structure-based drug design (SBDD) leverages the 3D structure of protein targets, often complemented by other spatial constraints, to generate candidate binding molecules. While diffusion models have dominated as a leading paradigm for high-quality 3D molecule generation, LLM-based methods are rapidly emerging in molecular design and have shown competitive performance in pocket-conditioned molecular generation. However, their ability to reason about physics and 3D spatial environments is largely underexplored. In this work, we systematically analyze whether current general-purpose LLMs are capable of navigating complex 3D constraints compared to established baselines such as specialized diffusion models. We consider 3D ligand generation conditioned on protein pockets together with ligand- and interaction-derived spatial constraints, including anchor fragments, pharmacophore points, and mandatory pocket-ligand interactions. To enable this evaluation, we introduce 3D-Fit - a token-efficient benchmarking strategy for assessing LLM performance on multi-conditioned spatial molecule generation. Our findings reveal a clear pattern in LLM spatial capabilities: while they still lag behind state-of-the-art approaches, they are promising and can handle multiple spatial constraints simultaneously, enabling scaling to heterogeneous setups.