TriGlue: 분자 접착제 유도 삼원 복합체 생성을 위한 생물학 기반 생성 모델

초록

분자 접착제 분해제(molecular glue degraders)는 E3 유비퀴틴 연결효소와 표적 단백질 사이의 삼중 복합체 형성을 유도함으로써 표적 단백질 분해를 위한 유망한 전략으로 부상하였다. 이들의 치료적 잠재력에도 불구하고, 분자 접착제의 계산적 설계는 아직 크게 탐구되지 않은 상태이다. 기존의 구조 기반 약물 설계와 달리, 분자 접착제 설계는 알려지지 않은 단백질-단백질 계면에 의해 좌우되며, 리간드 생성, 단백질-단백질 도킹, 그리고 삼중 복합체 조립의 동시 모델링을 요구한다. 본 연구에서는 분자 접착제 설계를 삼중 복합체 생성 문제로 정식화하고, 생물학에서 영감을 얻은 생성적 프레임워크인 TriGlue를 제안한다. 분자 접착제 작용 메커니즘에 착안하여, 우리는 삼중 복합체 생성을 두 개의 연동된 단계, 즉 계면 추정(interface estimation)과 계면 조건부 복합체 생성(interface-conditioned complex generation)으로 분해한다. 첫째, 우리는 비결합 단량체 구조로부터 기하학적으로 제한된 단백질-단백질 계면을 예측하는 SE(3)-등변량 계면 추정 모듈을 개발한다. 둘째, 우리는 분자 접착제를 동시에 생성하고 삼중 복합체 조립에 필요한 강체 변환을 예측하는 계면 조건부 삼중 플로우 매칭 네트워크를 도입한다. 광범위한 실험을 통해 TriGlue가 화학적으로 유효한 분자를 생성하고 타당한 삼중 복합체를 산출함을 입증하였으며, 이는 분자 접착제 발견을 가속화하는 데 있어 생물학에서 영감을 얻은 생성적 모델링의 잠재력을 강조한다. 우리의 코드는 https://github.com/yuliangyan0807/molecular-glue-design에서 이용 가능하다.

English

Molecular glue degraders have emerged as a promising strategy for targeted protein degradation by inducing ternary complex formation between an E3 ubiquitin ligase and a target protein. Despite their therapeutic potential, computational design of molecular glues remains largely unexplored. Unlike conventional structure-based drug design, molecular glue design is governed by the unknown protein-protein interface and requires the simultaneous modeling of ligand generation, protein-protein docking, and ternary complex assembly. In this work, we formulate molecular glue design as a ternary complex generation problem and propose a biology-inspired generative framework, TriGlue. Motivated by the mechanism of molecular glue action, we decompose ternary complex generation into two coupled stages: interface estimation and interface-conditioned complex generation. First, we develop an SE(3)-equivariant interface estimation module that predicts a geometrically constrained protein-protein interface from unbound monomer structures. Second, we introduce an interface-conditioned ternary flow matching network that jointly generates the molecular glue and predicts the rigid-body transformation required to assemble the ternary complex. Extensive experiments demonstrate that TriGlue generates chemically valid molecules and produces plausible ternary complexes, which highlight the potential of biology-inspired generative modeling for accelerating molecular glue discovery. Our code is available at https://github.com/yuliangyan0807/molecular-glue-design.