TD3B: Difusão Discreta Direcionada por Transição para Geração de Ligantes Alostéricos

Resumo

A função de proteínas é frequentemente controlada por ligantes que enviesam a direção das transições de estado, como agonistas e antagonistas, em vez de estabilizar uma única conformação. Isso é especialmente relevante para receptores acoplados à proteína G (GPCRs) de importância clínica, onde a eficácia terapêutica depende da direcionalidade funcional. Métodos de design baseados em estrutura otimizam a ligação a conformações estáticas e não conseguem representar efeitos direcionais não reversíveis ou distinguir sistematicamente o comportamento de agonistas do de antagonistas. Para preencher essa lacuna, apresentamos o Transition-Directed Discrete Diffusion for Allosteric Binder Design (TD3B), uma estrutura generativa baseada em sequências que projeta ligantes com comportamento agonista ou antagonista especificado por meio de um objetivo de controle de transição direcional. O TD3B combina um Oráculo de Direção consciente do alvo, uma porta suave de afinidade de ligação e o ajuste fino amortizado de um modelo de difusão discreta pré-treinado, permitindo a geração direcionada de agonistas e antagonistas dissociada da afinidade de ligação e inatingível por linhas de base baseadas em equilíbrio ou orientação por inferência. O código e os checkpoints estão disponíveis em https://huggingface.co/ChatterjeeLab/TD3B.

English

Protein function is often controlled by ligands that bias the direction of state transitions, such as agonists and antagonists, rather than stabilizing a single conformation. This is especially important for clinically relevant G protein-coupled receptors (GPCRs), where therapeutic efficacy depends on functional directionality. Structure-based design methods optimize binding to static conformations and cannot represent non-reversible, directional effects or systematically distinguish agonist from antagonist behavior. To address this gap, we introduce Transition-Directed Discrete Diffusion for Allosteric Binder Design (TD3B), a sequence-based generative framework that designs binders with specified agonist or antagonist behavior via a directional transition control objective. TD3B combines a target-aware Direction Oracle, a soft binding-affinity gate, and amortized fine-tuning of a pre-trained discrete diffusion model, enabling targeted agonist and antagonist generation decoupled from binding affinity and unattainable by equilibrium-based or inference-only guidance baselines. The code and checkpoints are available at https://huggingface.co/ChatterjeeLab/TD3B.