PepTune: Die de novo Generierung therapeutischer Peptide mit Mehrziel-gesteuerter diskreter Diffusion

PepTune: De Novo Generation of Therapeutic Peptides with Multi-Objective-Guided Discrete Diffusion

December 23, 2024

Autoren: Sophia Tang, Yinuo Zhang, Pranam Chatterjee

cs.AI

Zusammenfassung

Peptidtherapeutika, eine wichtige Medikamentenklasse, haben bemerkenswerte Erfolge bei Krankheiten wie Diabetes und Krebs erzielt, mit wegweisenden Beispielen wie GLP-1-Rezeptoragonisten, die die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit revolutioniert haben. Trotz ihres Erfolgs bleibt das Design von Peptiden, die mehrere sich widersprechende Ziele wie die Bindungsaffinität zum Ziel, Löslichkeit und Membranpermeabilität erfüllen, eine große Herausforderung. Klassische Arzneimittelentwicklung und strukturbasiertes Design sind für solche Aufgaben ineffektiv, da sie es versäumen, globale funktionale Eigenschaften zu optimieren, die für die therapeutische Wirksamkeit entscheidend sind. Bestehende generative Rahmenwerke sind weitgehend auf kontinuierliche Räume, unbedingte Ausgaben oder Einzelzielrichtlinien beschränkt, was sie für die diskrete Sequenzoptimierung über mehrere Eigenschaften hinweg ungeeignet macht. Um dies zu bewältigen, stellen wir PepTune vor, ein Multi-Objective Discrete Diffusion Model zur simultanen Generierung und Optimierung von therapeutischen Peptid-SMILES. Aufbauend auf dem Masked Discrete Language Model (MDLM)-Rahmenwerk stellt PepTune gültige Peptidstrukturen mit zustandsabhängigen Maskierungsplänen und strafbewehrten Zielen sicher. Um den Diffusionsprozess zu lenken, schlagen wir eine Monte-Carlo-Tree-Search(MCTS)-basierte Strategie vor, die Exploration und Ausbeutung ausbalanciert, um Pareto-optimale Sequenzen iterativ zu verfeinern. MCTS integriert klassifiziererbasierte Belohnungen mit Suchbaumexpansion, um Gradientenschätzungsprobleme und Datenknappheit, die in diskreten Räumen inhärent sind, zu überwinden. Unter Verwendung von PepTune generieren wir vielfältige, chemisch modifizierte Peptide, die für mehrere therapeutische Eigenschaften optimiert sind, einschließlich der Bindungsaffinität zum Ziel, Membranpermeabilität, Löslichkeit, Hämolyse und nicht-fouling Eigenschaften an verschiedenen krankheitsrelevanten Zielen. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass MCTS-geführte diskrete Diffusion ein leistungsstarker und modularer Ansatz für das Multi-Objective Sequenzdesign in diskreten Zustandsräumen ist.

English

Peptide therapeutics, a major class of medicines, have achieved remarkable success across diseases such as diabetes and cancer, with landmark examples such as GLP-1 receptor agonists revolutionizing the treatment of type-2 diabetes and obesity. Despite their success, designing peptides that satisfy multiple conflicting objectives, such as target binding affinity, solubility, and membrane permeability, remains a major challenge. Classical drug development and structure-based design are ineffective for such tasks, as they fail to optimize global functional properties critical for therapeutic efficacy. Existing generative frameworks are largely limited to continuous spaces, unconditioned outputs, or single-objective guidance, making them unsuitable for discrete sequence optimization across multiple properties. To address this, we present PepTune, a multi-objective discrete diffusion model for the simultaneous generation and optimization of therapeutic peptide SMILES. Built on the Masked Discrete Language Model (MDLM) framework, PepTune ensures valid peptide structures with state-dependent masking schedules and penalty-based objectives. To guide the diffusion process, we propose a Monte Carlo Tree Search (MCTS)-based strategy that balances exploration and exploitation to iteratively refine Pareto-optimal sequences. MCTS integrates classifier-based rewards with search-tree expansion, overcoming gradient estimation challenges and data sparsity inherent to discrete spaces. Using PepTune, we generate diverse, chemically-modified peptides optimized for multiple therapeutic properties, including target binding affinity, membrane permeability, solubility, hemolysis, and non-fouling characteristics on various disease-relevant targets. In total, our results demonstrate that MCTS-guided discrete diffusion is a powerful and modular approach for multi-objective sequence design in discrete state spaces.