EnzyControl: 酵素バックボーン生成への機能的・基質特異的制御の導入

EnzyControl: Adding Functional and Substrate-Specific Control for Enzyme Backbone Generation

October 29, 2025

著者: Chao Song, Zhiyuan Liu, Han Huang, Liang Wang, Qiong Wang, Jianyu Shi, Hui Yu, Yihang Zhou, Yang Zhang

cs.AI

要旨

基質特異的機能を有する酵素バックボーンの設計は、計算タンパク質工学における重要な課題である。現在の生成モデルはタンパク質設計において優れた性能を発揮するが、結合データの不足、基質特異的制御の難しさ、およびde novo酵素バックボーン生成における柔軟性の点で限界がある。この問題に対処するため、我々はPDBbindから特に選定された11,100の実験的に検証された酵素-基質ペアからなるデータセットEnzyBindを構築した。これを基盤として、酵素バックボーン生成において機能的かつ基質特異的な制御を可能にする手法EnzyControlを提案する。本手法は、精選された酵素-基質データから自動抽出されたMSA注釈付き活性部位とそれに対応する基質を条件として、酵素バックボーンを生成する。EnzyControlの中核を成すのはEnzyAdapterであり、これは事前学習済みモチーフ・スキャフォールディングモデルに統合された軽量でモジュール型のコンポーネントであり、モデルが基質を認識できるようにする。2段階の訓練パラダイムにより、正確で機能的な酵素構造を生成するモデルの能力がさらに洗練される。実験結果は、我々のEnzyControlがEnzyBindおよびEnzyBenchベンチマークにおいて、構造的および機能的指標の両方で最高の性能を達成し、特に設計適合性で13%、触媒効率で13%と、ベースラインモデルと比較して顕著な改善を示したことを実証している。コードはhttps://github.com/Vecteur-libre/EnzyControlで公開されている。

English

Designing enzyme backbones with substrate-specific functionality is a critical challenge in computational protein engineering. Current generative models excel in protein design but face limitations in binding data, substrate-specific control, and flexibility for de novo enzyme backbone generation. To address this, we introduce EnzyBind, a dataset with 11,100 experimentally validated enzyme-substrate pairs specifically curated from PDBbind. Building on this, we propose EnzyControl, a method that enables functional and substrate-specific control in enzyme backbone generation. Our approach generates enzyme backbones conditioned on MSA-annotated catalytic sites and their corresponding substrates, which are automatically extracted from curated enzyme-substrate data. At the core of EnzyControl is EnzyAdapter, a lightweight, modular component integrated into a pretrained motif-scaffolding model, allowing it to become substrate-aware. A two-stage training paradigm further refines the model's ability to generate accurate and functional enzyme structures. Experiments show that our EnzyControl achieves the best performance across structural and functional metrics on EnzyBind and EnzyBench benchmarks, with particularly notable improvements of 13\% in designability and 13\% in catalytic efficiency compared to the baseline models. The code is released at https://github.com/Vecteur-libre/EnzyControl.