단일세포 CRISPR 교란의 기하학적 일관성은 조절 구조를 규명하고 세포 스트레스를 예측한다

Geometric coherence of single-cell CRISPR perturbations reveals regulatory architecture and predicts cellular stress

April 17, 2026

저자: Prashant C. Raju

cs.AI

초록

게놈 공학은 염기서열 수준에서 놀라운 정밀도를 달성했지만, 교란 후 세포가 차지하게 될 전사체 상태를 예측하는 것은 여전히 해결되지 않은 과제로 남아 있습니다. 단일세포 CRISPR 스크린은 세포가 비교란 상태에서 얼마나 이동하는지를 측정하지만, 이러한 효과 크기는 근본적인 질문을 간과합니다: 세포들이 함께 움직이는가? 동일한 크기를 가진 두 교란이 서로 다른 결과를 낼 수 있는데, 하나는 세포들을 공유된 경로를 따라 응집적으로 이동시키는 반면, 다른 하나는 세포들을 발현 공간 전체에 흩뿌리기 때문입니다. 우리는 단일세포 교란 반응의 방향성 응집성을 개별 세포 이동 벡터와 평균 교란 방향 간의 평균 코사인 유사도로 정량화하는 기하학적 안정성 지표인 Shesha를 소개합니다. 5개의 CRISPR 데이터셋(CRISPRa, CRISPRi, 풀 스크린을 아우르는 2,200개 이상의 교란) 전반에 걸쳐 안정성은 효과 크기와 강한 상관관계를 보였으며(Spearman ρ=0.75-0.97), 보정된 데이터셋 간 상관관계는 0.97이었습니다. 중요한 것은, 두 지표가 분리되는 불일치 사례들이 조절 구조를 드러낸다는 점입니다. CEBPA와 GATA1과 같은 다면적 마스터 조절인자는 '기하학적 비용'을 지불하여 크지만 비응집적인 이동을 생성하는 반면, KLF1과 같은 계통 특이적 인자들은 긴밀하게 조율된 반응을 생성합니다. 크기를 통제한 후에도, 기하학적 불안정성은 독립적으로 샤페론 활성화 증가(HSPA5/BiP; 데이터셋 간 부분 상관관계 ρ_{partial}=-0.34 및 -0.21)와 연관되었으며, 고안정성/고스트레스 사분면은 체계적으로 고갈되었습니다. 크기-안정성 관계는 scGPT 파운데이션 모델 임베딩에서도 지속되어, 이 관계가 선형 투영이 아닌 생물학적 상태 공간의 속성임을 확인했습니다. 교란 안정성은 스크린에서 히트 후보 우선순위 지정, 세포 제조에서의 표현형 품질 관리, 및 전산 교란 예측 평가를 위한 보완적인 축을 제공합니다.

English

Genome engineering has achieved remarkable sequence-level precision, yet predicting the transcriptomic state that a cell will occupy after perturbation remains an open problem. Single-cell CRISPR screens measure how far cells move from their unperturbed state, but this effect magnitude ignores a fundamental question: do the cells move together? Two perturbations with identical magnitude can produce qualitatively different outcomes if one drives cells coherently along a shared trajectory while the other scatters them across expression space. We introduce a geometric stability metric, Shesha, that quantifies the directional coherence of single-cell perturbation responses as the mean cosine similarity between individual cell shift vectors and the mean perturbation direction. Across five CRISPR datasets (2,200+ perturbations spanning CRISPRa, CRISPRi, and pooled screens), stability correlates strongly with effect magnitude (Spearman ρ=0.75-0.97), with a calibrated cross-dataset correlation of 0.97. Crucially, discordant cases where the two metrics decouple expose regulatory architecture: pleiotropic master regulators such as CEBPA and GATA1 pay a "geometric tax," producing large but incoherent shifts, while lineage-specific factors such as KLF1 produce tightly coordinated responses. After controlling for magnitude, geometric instability is independently associated with elevated chaperone activation (HSPA5/BiP; ρ_{partial}=-0.34 and -0.21 across datasets), and the high-stability/high-stress quadrant is systematically depleted. The magnitude-stability relationship persists in scGPT foundation model embeddings, confirming it is a property of biological state space rather than linear projection. Perturbation stability provides a complementary axis for hit prioritization in screens, phenotypic quality control in cell manufacturing, and evaluation of in silico perturbation predictions.