AAVGen: Точное конструирование капсидов аденоассоциированного вируса для селективного нацеливания на почки

AAVGen: Precision Engineering of Adeno-associated Viral Capsids for Renal Selective Targeting

February 21, 2026

Авторы: Mohammadreza Ghaffarzadeh-Esfahani, Yousof Gheisari

cs.AI

Аннотация

Аденозависимые вирусы (AAV) являются перспективными векторами для генной терапии, однако их нативные серотипы сталкиваются с ограничениями в тканевом тропизме, уклонении от иммунного ответа и эффективности производства. Инженерия капсидов для преодоления этих барьеров является сложной задачей из-за огромного пространства последовательностей и трудности одновременной оптимизации нескольких функциональных свойств. Сложность дополнительно возрастает в случае почки, которая представляет уникальные анатомические барьеры и клеточные мишени, требующие точной и эффективной инженерии векторов. Здесь мы представляем AAVGen, генеративную систему искусственного интеллекта для de novo дизайна капсидов AAV с улучшенными мультипризнаковыми профилями. AAVGen интегрирует языковую модель для белков (Protein Language Model, PLM) с контролируемым дообучением (Supervised Fine-Tuning, SFT) и методом обучения с подкреплением, названным Group Sequence Policy Optimization (GSPO). Модель направляется композитным сигналом вознаграждения, получаемым от трех предикторов на основе регрессии ESM-2, каждый из которых обучен предсказывать ключевое свойство: пригодность для производства, тропизм к почке и термостабильность. Наши результаты демонстрируют, что AAVGen генерирует разнообразную библиотеку новых аминокислотных последовательностей белка VP1. In silico валидация показала, что большинство сгенерированных вариантов демонстрируют превосходные показатели по всем трем использованным индексам, что указывает на успешную многоцелевую оптимизацию. Более того, структурный анализ с помощью AlphaFold3 подтверждает, что сгенерированные последовательности сохраняют каноническую укладку капсида, несмотря на диверсификацию последовательностей. AAVGen закладывает основу для data-driven инженерии вирусных векторов, ускоряя разработку векторов AAV следующего поколения с заданными функциональными характеристиками.

English

Adeno-associated viruses (AAVs) are promising vectors for gene therapy, but their native serotypes face limitations in tissue tropism, immune evasion, and production efficiency. Engineering capsids to overcome these hurdles is challenging due to the vast sequence space and the difficulty of simultaneously optimizing multiple functional properties. The complexity also adds when it comes to the kidney, which presents unique anatomical barriers and cellular targets that require precise and efficient vector engineering. Here, we present AAVGen, a generative artificial intelligence framework for de novo design of AAV capsids with enhanced multi-trait profiles. AAVGen integrates a protein language model (PLM) with supervised fine-tuning (SFT) and a reinforcement learning technique termed Group Sequence Policy Optimization (GSPO). The model is guided by a composite reward signal derived from three ESM-2-based regression predictors, each trained to predict a key property: production fitness, kidney tropism, and thermostability. Our results demonstrate that AAVGen produces a diverse library of novel VP1 protein sequences. In silico validations revealed that the majority of the generated variants have superior performance across all three employed indices, indicating successful multi-objective optimization. Furthermore, structural analysis via AlphaFold3 confirms that the generated sequences preserve the canonical capsid folding despite sequence diversification. AAVGen establishes a foundation for data-driven viral vector engineering, accelerating the development of next-generation AAV vectors with tailored functional characteristics.