EnzyControl: Aggiunta di controllo funzionale e specifico per il substrato nella generazione dello scheletro enzimatico

EnzyControl: Adding Functional and Substrate-Specific Control for Enzyme Backbone Generation

October 29, 2025

Autori: Chao Song, Zhiyuan Liu, Han Huang, Liang Wang, Qiong Wang, Jianyu Shi, Hui Yu, Yihang Zhou, Yang Zhang

cs.AI

Abstract

La progettazione di strutture proteiche enzimatiche con funzionalità specifiche per substrato rappresenta una sfida cruciale nell'ingegneria proteica computazionale. I modelli generativi attuali eccellono nella progettazione proteica ma presentano limitazioni riguardo ai dati di legame, al controllo specifico per substrato e alla flessibilità per la generazione de novo di strutture enzimatiche. Per affrontare questo problema, introduciamo EnzyBind, un dataset contenente 11.100 coppie enzima-substrato validate sperimentalmente, appositamente curato da PDBbind. Su questa base, proponiamo EnzyControl, un metodo che consente il controllo funzionale e specifico per substrato nella generazione di strutture enzimatiche. Il nostro approccio genera strutture enzimatiche condizionate da siti catalitici annotati con MSA e dai loro corrispondenti substrati, estratti automaticamente da dati curati di coppie enzima-substrato. Il cuore di EnzyControl è EnzyAdapter, un componente modulare leggero integrato in un modello preaddestrato di scaffolding di motivi, permettendogli di diventare consapevole del substrato. Un paradigma di addestramento in due fasi affina ulteriormente la capacità del modello di generare strutture enzimatiche accurate e funzionali. Gli esperimenti dimostrano che il nostro EnzyControl raggiunge le migliori prestazioni secondo metriche strutturali e funzionali sui benchmark EnzyBind ed EnzyBench, con miglioramenti particolarmente significativi del 13% nella progettabilità e del 13% nell'efficienza catalitica rispetto ai modelli baseline. Il codice è rilasciato all'indirizzo https://github.com/Vecteur-libre/EnzyControl.

English

Designing enzyme backbones with substrate-specific functionality is a critical challenge in computational protein engineering. Current generative models excel in protein design but face limitations in binding data, substrate-specific control, and flexibility for de novo enzyme backbone generation. To address this, we introduce EnzyBind, a dataset with 11,100 experimentally validated enzyme-substrate pairs specifically curated from PDBbind. Building on this, we propose EnzyControl, a method that enables functional and substrate-specific control in enzyme backbone generation. Our approach generates enzyme backbones conditioned on MSA-annotated catalytic sites and their corresponding substrates, which are automatically extracted from curated enzyme-substrate data. At the core of EnzyControl is EnzyAdapter, a lightweight, modular component integrated into a pretrained motif-scaffolding model, allowing it to become substrate-aware. A two-stage training paradigm further refines the model's ability to generate accurate and functional enzyme structures. Experiments show that our EnzyControl achieves the best performance across structural and functional metrics on EnzyBind and EnzyBench benchmarks, with particularly notable improvements of 13\% in designability and 13\% in catalytic efficiency compared to the baseline models. The code is released at https://github.com/Vecteur-libre/EnzyControl.