La modellazione strutturale allineata al fitness consente uno screening virtuale scalabile con AuroBind

Fitness aligned structural modeling enables scalable virtual screening with AuroBind

August 4, 2025

Autori: Zhongyue Zhang, Jiahua Rao, Jie Zhong, Weiqiang Bai, Dongxue Wang, Shaobo Ning, Lifeng Qiao, Sheng Xu, Runze Ma, Will Hua, Jack Xiaoyu Chen, Odin Zhang, Wei Lu, Hanyi Feng, He Yang, Xinchao Shi, Rui Li, Wanli Ouyang, Xinzhu Ma, Jiahao Wang, Jixian Zhang, Jia Duan, Siqi Sun, Jian Zhang, Shuangjia Zheng

cs.AI

Abstract

La maggior parte delle proteine umane rimane non bersagliata da farmaci, con oltre il 96% delle proteine umane non sfruttate da terapie approvate. Sebbene lo screening virtuale basato sulla struttura prometta di espandere il proteoma bersagliabile, i metodi esistenti mancano di precisione a livello atomico e non riescono a prevedere l'affinità di legame, limitando l'impatto traslazionale. Presentiamo AuroBind, un framework scalabile per lo screening virtuale che ottimizza un modello strutturale personalizzato a livello atomico su dati chemiogenomici su scala milioni. AuroBind integra l'ottimizzazione diretta delle preferenze, l'auto-distillazione da complessi ad alta confidenza e una strategia di accelerazione insegnante-studente per prevedere congiuntamente le strutture legate ai ligandi e l'affinità di legame. I modelli proposti superano i modelli all'avanguardia su benchmark strutturali e funzionali, consentendo uno screening 100.000 volte più veloce su librerie di composti ultra-ampie. In uno screening prospettico su dieci target rilevanti per malattie, AuroBind ha raggiunto tassi di successo sperimentali del 7-69%, con i composti migliori che raggiungono potenze da sub-nanomolari a picomolari. Per i GPCR orfani GPR151 e GPR160, AuroBind ha identificato sia agonisti che antagonisti con tassi di successo del 16-30%, e saggi funzionali hanno confermato la modulazione di GPR160 in modelli di cancro al fegato e alla prostata. AuroBind offre un framework generalizzabile per l'apprendimento struttura-funzione e lo screening molecolare ad alto rendimento, colmando il divario tra la previsione strutturale e la scoperta terapeutica.

English

Most human proteins remain undrugged, over 96% of human proteins remain unexploited by approved therapeutics. While structure-based virtual screening promises to expand the druggable proteome, existing methods lack atomic-level precision and fail to predict binding fitness, limiting translational impact. We present AuroBind, a scalable virtual screening framework that fine-tunes a custom atomic-level structural model on million-scale chemogenomic data. AuroBind integrates direct preference optimization, self-distillation from high-confidence complexes, and a teacher-student acceleration strategy to jointly predict ligand-bound structures and binding fitness. The proposed models outperform state-of-the-art models on structural and functional benchmarks while enabling 100,000-fold faster screening across ultra-large compound libraries. In a prospective screen across ten disease-relevant targets, AuroBind achieved experimental hit rates of 7-69%, with top compounds reaching sub-nanomolar to picomolar potency. For the orphan GPCRs GPR151 and GPR160, AuroBind identified both agonists and antagonists with success rates of 16-30%, and functional assays confirmed GPR160 modulation in liver and prostate cancer models. AuroBind offers a generalizable framework for structure-function learning and high-throughput molecular screening, bridging the gap between structure prediction and therapeutic discovery.