Generazione unificata di molecole atomo per atomo con campi neurali

Unified all-atom molecule generation with neural fields

November 19, 2025

Autori: Matthieu Kirchmeyer, Pedro O. Pinheiro, Emma Willett, Karolis Martinkus, Joseph Kleinhenz, Emily K. Makowski, Andrew M. Watkins, Vladimir Gligorijevic, Richard Bonneau, Saeed Saremi

cs.AI

Abstract

I modelli generativi per la progettazione di farmaci basata sulla struttura sono spesso limitati a una modalità specifica, il che ne restringe l'applicabilità più ampia. Per affrontare questa sfida, introduciamo FuncBind, un framework basato sulla computer vision per generare molecole condizionate al bersaglio a livello atomico completo attraverso sistemi atomici. FuncBind utilizza campi neurali per rappresentare le molecole come densità atomiche continue e impiega modelli generativi basati su score con architetture moderne adattate dalla letteratura della computer vision. Questa rappresentazione indipendente dalla modalità consente di addestrare un singolo modello unificato su sistemi atomici diversificati, dalle piccole alle grandi molecole, e di gestire numeri variabili di atomi/residui, inclusi amminoacidi non canonici. FuncBind raggiunge prestazioni competitive in silico nella generazione di piccole molecole, peptidi macrociclici e loop delle regioni determinanti la complementarità degli anticorpi, condizionati alle strutture bersaglio. FuncBind ha anche generato leganti anticorpali in vitro tramite la riprogettazione de novo del loop H3 della regione determinante la complementarità di due strutture co-cristalline selezionate. Come contributo finale, introduciamo un nuovo dataset e benchmark per la generazione di peptidi macrociclici condizionata alla struttura. Il codice è disponibile all'indirizzo https://github.com/prescient-design/funcbind.

English

Generative models for structure-based drug design are often limited to a specific modality, restricting their broader applicability. To address this challenge, we introduce FuncBind, a framework based on computer vision to generate target-conditioned, all-atom molecules across atomic systems. FuncBind uses neural fields to represent molecules as continuous atomic densities and employs score-based generative models with modern architectures adapted from the computer vision literature. This modality-agnostic representation allows a single unified model to be trained on diverse atomic systems, from small to large molecules, and handle variable atom/residue counts, including non-canonical amino acids. FuncBind achieves competitive in silico performance in generating small molecules, macrocyclic peptides, and antibody complementarity-determining region loops, conditioned on target structures. FuncBind also generated in vitro novel antibody binders via de novo redesign of the complementarity-determining region H3 loop of two chosen co-crystal structures. As a final contribution, we introduce a new dataset and benchmark for structure-conditioned macrocyclic peptide generation. The code is available at https://github.com/prescient-design/funcbind.