CoTox: Ragionamento e Previsione della Tossicità Molecolare Basata su Catena di Pensiero

CoTox: Chain-of-Thought-Based Molecular Toxicity Reasoning and Prediction

August 5, 2025

Autori: Jueon Park, Yein Park, Minju Song, Soyon Park, Donghyeon Lee, Seungheun Baek, Jaewoo Kang

cs.AI

Abstract

La tossicità dei farmaci rimane una sfida significativa nello sviluppo farmaceutico. I recenti modelli di machine learning hanno migliorato la previsione in silico della tossicità, ma la loro dipendenza da dati annotati e la mancanza di interpretabilità ne limitano l'applicabilità. Ciò riduce la loro capacità di catturare tossicità specifiche per organo guidate da complessi meccanismi biologici. I grandi modelli linguistici (LLM) offrono un'alternativa promettente attraverso il ragionamento passo-passo e l'integrazione di dati testuali, ma gli approcci precedenti mancano di contesto biologico e di una logica trasparente. Per affrontare questo problema, proponiamo CoTox, un nuovo framework che integra gli LLM con il ragionamento a catena del pensiero (CoT) per la previsione multi-tossicità. CoTox combina dati sulla struttura chimica, pathway biologici e termini di ontologia genica (GO) per generare previsioni di tossicità interpretabili attraverso un ragionamento passo-passo. Utilizzando GPT-4o, dimostriamo che CoTox supera sia i tradizionali modelli di machine learning che quelli di deep learning. Esaminiamo inoltre le sue prestazioni su vari LLM per identificare dove CoTox è più efficace. Inoltre, scopriamo che rappresentare le strutture chimiche con nomi IUPAC, più facili da comprendere per gli LLM rispetto ai SMILES, migliora la capacità di ragionamento del modello e ne aumenta le prestazioni predittive. Per dimostrare la sua utilità pratica nello sviluppo di farmaci, simuliamo il trattamento di tipi cellulari rilevanti con un farmaco e incorporiamo il contesto biologico risultante nel framework CoTox. Questo approccio consente a CoTox di generare previsioni di tossicità allineate con le risposte fisiologiche, come mostrato in uno studio di caso. Questo risultato evidenzia il potenziale dei framework basati su LLM per migliorare l'interpretabilità e supportare la valutazione della sicurezza dei farmaci nelle fasi iniziali. Il codice e i prompt utilizzati in questo lavoro sono disponibili su https://github.com/dmis-lab/CoTox.

English

Drug toxicity remains a major challenge in pharmaceutical development. Recent machine learning models have improved in silico toxicity prediction, but their reliance on annotated data and lack of interpretability limit their applicability. This limits their ability to capture organ-specific toxicities driven by complex biological mechanisms. Large language models (LLMs) offer a promising alternative through step-by-step reasoning and integration of textual data, yet prior approaches lack biological context and transparent rationale. To address this issue, we propose CoTox, a novel framework that integrates LLM with chain-of-thought (CoT) reasoning for multi-toxicity prediction. CoTox combines chemical structure data, biological pathways, and gene ontology (GO) terms to generate interpretable toxicity predictions through step-by-step reasoning. Using GPT-4o, we show that CoTox outperforms both traditional machine learning and deep learning model. We further examine its performance across various LLMs to identify where CoTox is most effective. Additionally, we find that representing chemical structures with IUPAC names, which are easier for LLMs to understand than SMILES, enhances the model's reasoning ability and improves predictive performance. To demonstrate its practical utility in drug development, we simulate the treatment of relevant cell types with drug and incorporated the resulting biological context into the CoTox framework. This approach allow CoTox to generate toxicity predictions aligned with physiological responses, as shown in case study. This result highlights the potential of LLM-based frameworks to improve interpretability and support early-stage drug safety assessment. The code and prompt used in this work are available at https://github.com/dmis-lab/CoTox.