GPCR-Filter: un framework di deep learning per la scoperta efficiente e precisa di modulatori dei GPCR
GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery
January 27, 2026
Autori: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He
cs.AI
Abstract
I recettori accoppiati a proteine G (GPCR) regolano diversi processi fisiologici e sono centrali nella farmacologia moderna. Tuttavia, la scoperta di modulatori dei GPCR rimane impegnativa poiché l'attivazione del recettore spesso deriva da complessi effetti allosterici piuttosto che dall'affinità di legame diretta, e i saggi convenzionali sono lenti, costosi e non ottimizzati per catturare queste dinamiche. Qui presentiamo GPCR-Filter, un framework di deep learning sviluppato specificamente per la scoperta di modulatori dei GPCR. Abbiamo assemblato un dataset di alta qualità di oltre 90.000 coppie GPCR-ligando validate sperimentalmente, fornendo una solida base per l'addestramento e la valutazione. GPCR-Filter integra il modello linguistico per proteine ESM-3 per rappresentazioni ad alta fedeltà delle sequenze dei GPCR con reti neurali grafo che codificano le strutture dei ligandi, accoppiate attraverso un meccanismo di fusione basato sull'attenzione che apprende le relazioni funzionali recettore-ligando. In molteplici contesti di valutazione, GPCR-Filter supera costantemente i modelli all'avanguardia per le interazioni composto-proteina ed esibisce una forte generalizzazione per recettori e ligandi non visti. Significativamente, il modello ha identificato con successo agonisti a livello micromolare del recettore 5-HT1A con distinti scaffold chimici. Questi risultati stabiliscono GPCR-Filter come un approccio computazionale scalabile ed efficace per la scoperta di modulatori dei GPCR, avanzando lo sviluppo di farmaci assistito dall'IA per sistemi di segnalazione complessi.
English
G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.