ニューラルフィールドによる統合的全原子分子生成

要旨

構造ベースの創薬における生成モデルは、特定のモダリティに限定されることが多く、汎用性が制限されがちである。この課題に対処するため、我々はコンピュータビジョンに基づくフレームワークFuncBindを提案する。これは、原子システムを横断して標的構造を条件とした全原子分子を生成するものである。FuncBindは、分子を連続的な原子密度として表現するためにニューラルフィールドを利用し、コンピュータビジョン分野から適応された現代的なアーキテクチャを備えたスコアベース生成モデルを採用する。このモダリティに依存しない表現により、低分子から高分子まで多様な原子システムに対して単一の統一モデルを学習でき、非標準アミノ酸を含む、可変的な原子数/残基数を扱うことができる。FuncBindは、標的構造を条件として、低分子、大環状ペプチド、抗体相補性決定領域（CDR）ループを生成する際に、計算機上で競争力のある性能を達成した。またFuncBindは、選択した2つの共結晶構造のCDR H3ループをde novo再設計することで、新規の抗体バインダーをin vitroで生成した。最後の貢献として、構造条件付き大環状ペプチド生成のための新しいデータセットとベンチマークを導入する。コードはhttps://github.com/prescient-design/funcbind で公開されている。

English

Generative models for structure-based drug design are often limited to a specific modality, restricting their broader applicability. To address this challenge, we introduce FuncBind, a framework based on computer vision to generate target-conditioned, all-atom molecules across atomic systems. FuncBind uses neural fields to represent molecules as continuous atomic densities and employs score-based generative models with modern architectures adapted from the computer vision literature. This modality-agnostic representation allows a single unified model to be trained on diverse atomic systems, from small to large molecules, and handle variable atom/residue counts, including non-canonical amino acids. FuncBind achieves competitive in silico performance in generating small molecules, macrocyclic peptides, and antibody complementarity-determining region loops, conditioned on target structures. FuncBind also generated in vitro novel antibody binders via de novo redesign of the complementarity-determining region H3 loop of two chosen co-crystal structures. As a final contribution, we introduce a new dataset and benchmark for structure-conditioned macrocyclic peptide generation. The code is available at https://github.com/prescient-design/funcbind.

ニューラルフィールドによる統合的全原子分子生成

Unified all-atom molecule generation with neural fields

要旨

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