Génération unifiée de molécules tous atomes par champs neuronaux

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Les modèles génératifs pour la conception de médicaments basée sur la structure sont souvent limités à une modalité spécifique, restreignant ainsi leur applicabilité plus large. Pour relever ce défi, nous présentons FuncBind, un cadre basé sur la vision par ordinateur pour générer des molécules conditionnées par la cible, avec une résolution atomique complète, à travers différents systèmes atomiques. FuncBind utilise des champs neuronaux pour représenter les molécules sous forme de densités atomiques continues et emploie des modèles génératifs basés sur les scores avec des architectures modernes adaptées de la littérature en vision par ordinateur. Cette représentation agnostique des modalités permet d'entraîner un modèle unique unifié sur divers systèmes atomiques, des petites aux grandes molécules, et de gérer des nombres variables d'atomes/résidus, y compris des acides aminés non canoniques. FuncBind obtient des performances compétitives in silico pour la génération de petites molécules, de peptides macrocycliques et de boucles des régions déterminant la complémentarité des anticorps, conditionnées par les structures cibles. FuncBind a également généré in vitro de nouveaux ligands d'anticorps via la reconception de novo de la boucle H3 de la région déterminant la complémentarité de deux structures co-cristallisées choisies. En tant que contribution finale, nous présentons un nouveau jeu de données et un benchmark pour la génération de peptides macrocycliques conditionnée par la structure. Le code est disponible à l'adresse https://github.com/prescient-design/funcbind.

English

Generative models for structure-based drug design are often limited to a specific modality, restricting their broader applicability. To address this challenge, we introduce FuncBind, a framework based on computer vision to generate target-conditioned, all-atom molecules across atomic systems. FuncBind uses neural fields to represent molecules as continuous atomic densities and employs score-based generative models with modern architectures adapted from the computer vision literature. This modality-agnostic representation allows a single unified model to be trained on diverse atomic systems, from small to large molecules, and handle variable atom/residue counts, including non-canonical amino acids. FuncBind achieves competitive in silico performance in generating small molecules, macrocyclic peptides, and antibody complementarity-determining region loops, conditioned on target structures. FuncBind also generated in vitro novel antibody binders via de novo redesign of the complementarity-determining region H3 loop of two chosen co-crystal structures. As a final contribution, we introduce a new dataset and benchmark for structure-conditioned macrocyclic peptide generation. The code is available at https://github.com/prescient-design/funcbind.

Génération unifiée de molécules tous atomes par champs neuronaux

Unified all-atom molecule generation with neural fields

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