動的性質を制御したエンドツーエンドのデノボタンパク質設計のためのエージェント型言語拡散モデル

Agentic End-to-End De Novo Protein Design for Tailored Dynamics Using a Language Diffusion Model

February 14, 2025

著者: Bo Ni, Markus J. Buehler

cs.AI

要旨

タンパク質は、酵素触媒、シグナル伝達、構造適応といった生物学的機能がその運動と本質的に結びついた動的な分子マシンである。しかし、配列、構造、分子運動の間の複雑で縮退した関係のため、特定の動的特性を持つタンパク質を設計することは依然として課題となっている。本論文では、正規モード振動に基づいてエンドツーエンドのデノボタンパク質設計を可能にする生成AIフレームワーク「VibeGen」を紹介する。VibeGenは、指定された振動モードに基づいて配列候補を生成するタンパク質設計者と、その動的精度を評価するタンパク質予測者からなるエージェント型デュアルモデルアーキテクチャを採用している。このアプローチにより、設計プロセスにおいて多様性、精度、新規性が相乗的に実現される。全原子分子シミュレーションによる直接検証を通じて、設計されたタンパク質が主鎖全体にわたって指定された正規モード振幅を正確に再現し、様々な安定した機能的に関連する構造を採用することを実証した。特に、生成された配列はデノボであり、天然タンパク質との有意な類似性を示さないため、進化的制約を超えたタンパク質空間へのアクセスが拡大される。本研究は、タンパク質ダイナミクスを生成型タンパク質設計に統合し、配列と振動挙動の間の直接的な双方向リンクを確立することで、特定の動的・機能的特性を持つ生体分子を設計する新たな道を開くものである。このフレームワークは、柔軟な酵素、動的スキャフォールド、バイオマテリアルの合理的設計に広範な影響を与え、ダイナミクスを考慮したAI駆動型タンパク質工学への道を切り開くものである。

English

Proteins are dynamic molecular machines whose biological functions, spanning enzymatic catalysis, signal transduction, and structural adaptation, are intrinsically linked to their motions. Designing proteins with targeted dynamic properties, however, remains a challenge due to the complex, degenerate relationships between sequence, structure, and molecular motion. Here, we introduce VibeGen, a generative AI framework that enables end-to-end de novo protein design conditioned on normal mode vibrations. VibeGen employs an agentic dual-model architecture, comprising a protein designer that generates sequence candidates based on specified vibrational modes and a protein predictor that evaluates their dynamic accuracy. This approach synergizes diversity, accuracy, and novelty during the design process. Via full-atom molecular simulations as direct validation, we demonstrate that the designed proteins accurately reproduce the prescribed normal mode amplitudes across the backbone while adopting various stable, functionally relevant structures. Notably, generated sequences are de novo, exhibiting no significant similarity to natural proteins, thereby expanding the accessible protein space beyond evolutionary constraints. Our work integrates protein dynamics into generative protein design, and establishes a direct, bidirectional link between sequence and vibrational behavior, unlocking new pathways for engineering biomolecules with tailored dynamical and functional properties. This framework holds broad implications for the rational design of flexible enzymes, dynamic scaffolds, and biomaterials, paving the way toward dynamics-informed AI-driven protein engineering.