Агентное сквозное проектирование белков de novo с учетом заданной динамики с использованием языковой диффузионной модели

Agentic End-to-End De Novo Protein Design for Tailored Dynamics Using a Language Diffusion Model

February 14, 2025

Авторы: Bo Ni, Markus J. Buehler

cs.AI

Аннотация

Белки представляют собой динамические молекулярные машины, чьи биологические функции, включая ферментативный катализ, передачу сигналов и структурную адаптацию, неразрывно связаны с их движениями. Однако проектирование белков с заданными динамическими свойствами остается сложной задачей из-за сложных и вырожденных взаимосвязей между последовательностью, структурой и молекулярным движением. В данной работе мы представляем VibeGen — генеративную ИИ-платформу, которая позволяет осуществлять сквозное de novo проектирование белков, учитывая нормальные моды колебаний. VibeGen использует агентную архитектуру с двумя моделями: проектировщик белков, генерирующий последовательности на основе заданных колебательных мод, и предсказатель белков, оценивающий их динамическую точность. Этот подход сочетает в себе разнообразие, точность и новизну в процессе проектирования. С помощью полномасштабных молекулярных симуляций в качестве прямой проверки мы демонстрируем, что спроектированные белки точно воспроизводят заданные амплитуды нормальных мод вдоль основной цепи, одновременно принимая различные стабильные, функционально значимые структуры. Примечательно, что сгенерированные последовательности являются de novo и не демонстрируют значительного сходства с природными белками, что расширяет доступное пространство белков за пределы эволюционных ограничений. Наша работа интегрирует динамику белков в генеративное проектирование и устанавливает прямую двунаправленную связь между последовательностью и колебательным поведением, открывая новые пути для создания биомолекул с заданными динамическими и функциональными свойствами. Этот подход имеет широкие перспективы для рационального проектирования гибких ферментов, динамических каркасов и биоматериалов, прокладывая путь к ИИ-управляемому проектированию белков с учетом их динамики.

English

Proteins are dynamic molecular machines whose biological functions, spanning enzymatic catalysis, signal transduction, and structural adaptation, are intrinsically linked to their motions. Designing proteins with targeted dynamic properties, however, remains a challenge due to the complex, degenerate relationships between sequence, structure, and molecular motion. Here, we introduce VibeGen, a generative AI framework that enables end-to-end de novo protein design conditioned on normal mode vibrations. VibeGen employs an agentic dual-model architecture, comprising a protein designer that generates sequence candidates based on specified vibrational modes and a protein predictor that evaluates their dynamic accuracy. This approach synergizes diversity, accuracy, and novelty during the design process. Via full-atom molecular simulations as direct validation, we demonstrate that the designed proteins accurately reproduce the prescribed normal mode amplitudes across the backbone while adopting various stable, functionally relevant structures. Notably, generated sequences are de novo, exhibiting no significant similarity to natural proteins, thereby expanding the accessible protein space beyond evolutionary constraints. Our work integrates protein dynamics into generative protein design, and establishes a direct, bidirectional link between sequence and vibrational behavior, unlocking new pathways for engineering biomolecules with tailored dynamical and functional properties. This framework holds broad implications for the rational design of flexible enzymes, dynamic scaffolds, and biomaterials, paving the way toward dynamics-informed AI-driven protein engineering.