一般的マルチモーダルタンパク質設計による化学のDNAエンコーディングの実現

要旨

進化は酵素多様性の驚異的なエンジンであるが、その探索してきた化学反応はDNAがコード可能な範囲のごく一部に留まっている。深層生成モデルはリガンド結合タンパク質を設計できるが、触媒残基を事前に特定せずに酵素を創出した例はない。本研究では、任意の生体分子を中心にタンパク質の配列と立体構造を共同設計するマルチモーダルモデルDISCO（DIffusion for Sequence-structure CO-design）と、両モダリティにわたる目的関数を最適化する推論時スケーリング手法を提案する。反応中間体のみを条件として、DISCOは新規な活性部位幾何構造を持つ多様なヘム酵素を設計した。これらの酵素は自然界に存在しないカルベン転移反応（アルケンのシクロプロパン化、スピロシクロプロパン化、B-H挿入、C(sp^3)-H挿入）を高活性で触媒し、その活性は工学された酵素を凌駕した。選択された設計酵素に対するランダム変異導入により、酵素活性が指向性進化によってさらに向上可能であることを確認した。進化可能な酵素へのスケーラブルな経路を提供するDISCOは、遺伝子コード化可能な化学変換の潜在範囲を拡大する。コードはhttps://github.com/DISCO-design/DISCOで公開されている。

English

Evolution is an extraordinary engine for enzymatic diversity, yet the chemistry it has explored remains a narrow slice of what DNA can encode. Deep generative models can design new proteins that bind ligands, but none have created enzymes without pre-specifying catalytic residues. We introduce DISCO (DIffusion for Sequence-structure CO-design), a multimodal model that co-designs protein sequence and 3D structure around arbitrary biomolecules, as well as inference-time scaling methods that optimize objectives across both modalities. Conditioned solely on reactive intermediates, DISCO designs diverse heme enzymes with novel active-site geometries. These enzymes catalyze new-to-nature carbene-transfer reactions, including alkene cyclopropanation, spirocyclopropanation, B-H, and C(sp^3)-H insertions, with high activities exceeding those of engineered enzymes. Random mutagenesis of a selected design further confirmed that enzyme activity can be improved through directed evolution. By providing a scalable route to evolvable enzymes, DISCO broadens the potential scope of genetically encodable transformations. Code is available at https://github.com/DISCO-design/DISCO.

一般的マルチモーダルタンパク質設計による化学のDNAエンコーディングの実現

General Multimodal Protein Design Enables DNA-Encoding of Chemistry

要旨

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