일반 다중모달 단백질 설계를 통한 화학적 특성의 DNA 인코딩 가능성

초록

진화는 효소 다양성을 위한 탁월한 엔진이지만, 그가 탐색한 화학 반응은 DNA가 인코딩할 수 있는 범위의 좁은 일부에 불과합니다. 딥 생성 모델은 리간드에 결합하는 새로운 단백질을 설계할 수 있지만, 촉매 잔기를 미리 지정하지 않고 효소를 생성한 모델은 없었습니다. 우리는 임의의 생체분자를 중심으로 단백질 서열과 3차원 구조를 공동 설계하는 다중모달 모델인 DISCO(서열-구조 공동 설계를 위한 확산 모델)와 두 모달리티 모두에서 목적 함수를 최적화하는 추론 시간 스케일링 방법을 소개합니다. 반응성 중간체만을 조건으로 하여 DISCO는 새로운 활성 부위 기하구조를 가진 다양한 헴 효소들을 설계합니다. 이러한 효소들은 자연에 존재하지 않는 카르벤 전이 반응, 즉 알켄 고리화프로판화, 스피로고리화프로판화, B-H 및 C(sp^3)-H 삽입 반응을 공학된 효소들의 활성을 넘어서는 높은 활성으로 촉매합니다. 선별된 설계물에 대한 무작위 돌연변이 유발은 효소 활성이 유도 진화를 통해 추가로 개선될 수 있음을 확인했습니다. 진화 가능한 효소에 대한 확장 가능한 경로를 제공함으로써, DISCO는 유전적으로 인코딩 가능한 변환의 잠재적 범위를 확장합니다. 코드는 https://github.com/DISCO-design/DISCO에서 이용할 수 있습니다.

English

Evolution is an extraordinary engine for enzymatic diversity, yet the chemistry it has explored remains a narrow slice of what DNA can encode. Deep generative models can design new proteins that bind ligands, but none have created enzymes without pre-specifying catalytic residues. We introduce DISCO (DIffusion for Sequence-structure CO-design), a multimodal model that co-designs protein sequence and 3D structure around arbitrary biomolecules, as well as inference-time scaling methods that optimize objectives across both modalities. Conditioned solely on reactive intermediates, DISCO designs diverse heme enzymes with novel active-site geometries. These enzymes catalyze new-to-nature carbene-transfer reactions, including alkene cyclopropanation, spirocyclopropanation, B-H, and C(sp^3)-H insertions, with high activities exceeding those of engineered enzymes. Random mutagenesis of a selected design further confirmed that enzyme activity can be improved through directed evolution. By providing a scalable route to evolvable enzymes, DISCO broadens the potential scope of genetically encodable transformations. Code is available at https://github.com/DISCO-design/DISCO.

일반 다중모달 단백질 설계를 통한 화학적 특성의 DNA 인코딩 가능성

General Multimodal Protein Design Enables DNA-Encoding of Chemistry

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