EnzyControl: Functionele en substraatspecifieke controle toevoegen voor enzymbackbonegeneratie

EnzyControl: Adding Functional and Substrate-Specific Control for Enzyme Backbone Generation

October 29, 2025

Auteurs: Chao Song, Zhiyuan Liu, Han Huang, Liang Wang, Qiong Wang, Jianyu Shi, Hui Yu, Yihang Zhou, Yang Zhang

cs.AI

Samenvatting

Het ontwerpen van enzymruggengraten met substraatspecifieke functionaliteit vormt een cruciale uitdaging in computationele eiwitengineering. Bestaande generatieve modellen blinken uit in eiwitontwerp, maar kampen met beperkingen op het gebied van bindingsdata, substraatspecifieke controle en flexibiliteit voor de novo generatie van enzymruggengraten. Om dit aan te pakken, introduceren wij EnzyBind, een dataset met 11.100 experimenteel gevalideerde enzym-substraatparen, specifiek samengesteld uit PDBbind. Hierop voortbordurend presenteren wij EnzyControl, een methode die functionele en substraatspecifieke controle mogelijk maakt bij de generatie van enzymruggengraten. Onze aanpak genereert enzymruggengraten geconditioneerd op MSA-geannoteerde katalytische plaatsen en hun corresponderende substraten, die automatisch worden geëxtraheerd uit gecureerde enzym-substraatgegevens. De kern van EnzyControl wordt gevormd door EnzyAdapter, een lichtgewicht, modulair component geïntegreerd in een vooraf getraind motief-scaffolding-model, waardoor het substraatbewust wordt. Een tweefasig trainingsparadigma verfijnt vervolgens het vermogen van het model om accurate en functionele enzymstructuren te genereren. Experimenten tonen aan dat onze EnzyControl de beste prestaties behaalt op structurele en functionele metrieken voor de EnzyBind- en EnzyBench-referentiekaders, met bijzonder opmerkelijke verbeteringen van 13% in ontwerpbaarheid en 13% in katalytische efficiëntie vergeleken met baseline-modellen. De code is vrijgegeven op https://github.com/Vecteur-libre/EnzyControl.

English

Designing enzyme backbones with substrate-specific functionality is a critical challenge in computational protein engineering. Current generative models excel in protein design but face limitations in binding data, substrate-specific control, and flexibility for de novo enzyme backbone generation. To address this, we introduce EnzyBind, a dataset with 11,100 experimentally validated enzyme-substrate pairs specifically curated from PDBbind. Building on this, we propose EnzyControl, a method that enables functional and substrate-specific control in enzyme backbone generation. Our approach generates enzyme backbones conditioned on MSA-annotated catalytic sites and their corresponding substrates, which are automatically extracted from curated enzyme-substrate data. At the core of EnzyControl is EnzyAdapter, a lightweight, modular component integrated into a pretrained motif-scaffolding model, allowing it to become substrate-aware. A two-stage training paradigm further refines the model's ability to generate accurate and functional enzyme structures. Experiments show that our EnzyControl achieves the best performance across structural and functional metrics on EnzyBind and EnzyBench benchmarks, with particularly notable improvements of 13\% in designability and 13\% in catalytic efficiency compared to the baseline models. The code is released at https://github.com/Vecteur-libre/EnzyControl.