ChatPaper.aiChatPaper

Fitness-uitgelijnd structureel modelleren maakt schaalbare virtuele screening mogelijk met AuroBind

Fitness aligned structural modeling enables scalable virtual screening with AuroBind

August 4, 2025
Auteurs: Zhongyue Zhang, Jiahua Rao, Jie Zhong, Weiqiang Bai, Dongxue Wang, Shaobo Ning, Lifeng Qiao, Sheng Xu, Runze Ma, Will Hua, Jack Xiaoyu Chen, Odin Zhang, Wei Lu, Hanyi Feng, He Yang, Xinchao Shi, Rui Li, Wanli Ouyang, Xinzhu Ma, Jiahao Wang, Jixian Zhang, Jia Duan, Siqi Sun, Jian Zhang, Shuangjia Zheng
cs.AI

Samenvatting

De meeste menselijke eiwitten blijven ongebruikt als medicijndoelwit, waarbij meer dan 96% van de menselijke eiwitten niet worden benut door goedgekeurde therapeutica. Hoewel virtuele screening op basis van structuur de mogelijkheid biedt om het beïnvloedbare proteoom uit te breiden, ontbreekt het bestaande methoden aan atomaire precisie en slagen ze er niet in om bindingsgeschiktheid te voorspellen, wat de vertaalslag naar praktische toepassingen beperkt. Wij presenteren AuroBind, een schaalbaar raamwerk voor virtuele screening dat een aangepast atomaire structuurmodel verfijnt op basis van chemogenomische data op miljoenschaal. AuroBind integreert directe voorkeursoptimalisatie, zelfdistillatie vanuit hoogvertrouwenscomplexen en een leraar-leerling versnellingsstrategie om gezamenlijk ligand-gebonden structuren en bindingsgeschiktheid te voorspellen. De voorgestelde modellen overtreffen state-of-the-art modellen op structurele en functionele benchmarks, terwijl ze een 100.000 keer snellere screening mogelijk maken over ultra-grote verbindingsbibliotheken. In een prospectieve screening over tien ziekte-relevante doelen behaalde AuroBind experimentele trefkansen van 7-69%, waarbij de beste verbindingen sub-nanomolaire tot picomolaire potentie bereikten. Voor de wees-GPCR's GPR151 en GPR160 identificeerde AuroBind zowel agonisten als antagonisten met succespercentages van 16-30%, en functionele assays bevestigden modulatie van GPR160 in lever- en prostaatkankermodellen. AuroBind biedt een generaliseerbaar raamwerk voor structuur-functie leren en hoogdoorvoermoleculaire screening, waardoor de kloof tussen structuurvoorspelling en therapeutische ontdekking wordt overbrugd.
English
Most human proteins remain undrugged, over 96% of human proteins remain unexploited by approved therapeutics. While structure-based virtual screening promises to expand the druggable proteome, existing methods lack atomic-level precision and fail to predict binding fitness, limiting translational impact. We present AuroBind, a scalable virtual screening framework that fine-tunes a custom atomic-level structural model on million-scale chemogenomic data. AuroBind integrates direct preference optimization, self-distillation from high-confidence complexes, and a teacher-student acceleration strategy to jointly predict ligand-bound structures and binding fitness. The proposed models outperform state-of-the-art models on structural and functional benchmarks while enabling 100,000-fold faster screening across ultra-large compound libraries. In a prospective screen across ten disease-relevant targets, AuroBind achieved experimental hit rates of 7-69%, with top compounds reaching sub-nanomolar to picomolar potency. For the orphan GPCRs GPR151 and GPR160, AuroBind identified both agonists and antagonists with success rates of 16-30%, and functional assays confirmed GPR160 modulation in liver and prostate cancer models. AuroBind offers a generalizable framework for structure-function learning and high-throughput molecular screening, bridging the gap between structure prediction and therapeutic discovery.
PDF192August 5, 2025