Agentieke end-to-end de novo eiwitontwerp voor op maat gemaakte dynamica met behulp van een taalverspreidingsmodel

Agentic End-to-End De Novo Protein Design for Tailored Dynamics Using a Language Diffusion Model

February 14, 2025

Auteurs: Bo Ni, Markus J. Buehler

cs.AI

Samenvatting

Eiwitten zijn dynamische moleculaire machines waarvan de biologische functies, die enzymatische katalyse, signaaltransductie en structurele aanpassing omvatten, intrinsiek verbonden zijn met hun bewegingen. Het ontwerpen van eiwitten met gerichte dynamische eigenschappen blijft echter een uitdaging vanwege de complexe, degeneratieve relaties tussen sequentie, structuur en moleculaire beweging. Hier introduceren we VibeGen, een generatief AI-framework dat end-to-end de novo eiwitontwerp mogelijk maakt, geconditioneerd op normale modusvibraties. VibeGen maakt gebruik van een agentieke dubbelmodelarchitectuur, bestaande uit een eiwitontwerper die sequentiekandidaten genereert op basis van gespecificeerde trillingsmodi en een eiwitvoorspeller die hun dynamische nauwkeurigheid evalueert. Deze benadering combineert diversiteit, nauwkeurigheid en nieuwigheid tijdens het ontwerpproces. Via volledige atoommoleculaire simulaties als directe validatie, tonen we aan dat de ontworpen eiwitten nauwkeurig de voorgeschreven normale modusamplitudes over de ruggengraat reproduceren terwijl ze verschillende stabiele, functioneel relevante structuren aannemen. Opmerkelijk genoeg zijn gegenereerde sequenties de novo, vertonen ze geen significante gelijkenis met natuurlijke eiwitten, waardoor de toegankelijke eiwitruimte wordt uitgebreid voorbij evolutionaire beperkingen. Ons werk integreert eiwitdynamica in generatief eiwitontwerp en legt een directe, tweerichtingsverbinding tussen sequentie en trillingsgedrag, waardoor nieuwe wegen worden geopend voor het ontwerpen van biomoleculen met op maat gemaakte dynamische en functionele eigenschappen. Dit framework heeft brede implicaties voor het rationeel ontwerpen van flexibele enzymen, dynamische structuren en biomaterialen, en effent de weg naar dynamica-geïnformeerd AI-gestuurd eiwitengineering.

English

Proteins are dynamic molecular machines whose biological functions, spanning enzymatic catalysis, signal transduction, and structural adaptation, are intrinsically linked to their motions. Designing proteins with targeted dynamic properties, however, remains a challenge due to the complex, degenerate relationships between sequence, structure, and molecular motion. Here, we introduce VibeGen, a generative AI framework that enables end-to-end de novo protein design conditioned on normal mode vibrations. VibeGen employs an agentic dual-model architecture, comprising a protein designer that generates sequence candidates based on specified vibrational modes and a protein predictor that evaluates their dynamic accuracy. This approach synergizes diversity, accuracy, and novelty during the design process. Via full-atom molecular simulations as direct validation, we demonstrate that the designed proteins accurately reproduce the prescribed normal mode amplitudes across the backbone while adopting various stable, functionally relevant structures. Notably, generated sequences are de novo, exhibiting no significant similarity to natural proteins, thereby expanding the accessible protein space beyond evolutionary constraints. Our work integrates protein dynamics into generative protein design, and establishes a direct, bidirectional link between sequence and vibrational behavior, unlocking new pathways for engineering biomolecules with tailored dynamical and functional properties. This framework holds broad implications for the rational design of flexible enzymes, dynamic scaffolds, and biomaterials, paving the way toward dynamics-informed AI-driven protein engineering.