GPCR-Filter: een deep learning-raamwerk voor efficiënte en precieze ontdekking van GPCR-modulatoren
GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery
January 27, 2026
Auteurs: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He
cs.AI
Samenvatting
G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR's) reguleren diverse fysiologische processen en zijn centraal in de moderne farmacologie. Toch blijft de ontdekking van GPCR-modulatoren uitdagend, omdat receptoractivatie vaak voortkomt uit complexe allosterische effecten in plaats van directe bindingsaffiniteit, en conventionele assays zijn traag, kostbaar en niet geoptimaliseerd voor het vastleggen van deze dynamiek. Hier presenteren we GPCR-Filter, een deep learning-raamwerk specifiek ontwikkeld voor de ontdekking van GPCR-modulatoren. We stelden een hoogwaardige dataset samen van meer dan 90.000 experimenteel gevalideerde GPCR-ligandparen, wat een robuuste basis biedt voor training en evaluatie. GPCR-Filter integreert het ESM-3-eiwittaalmodel voor hoogwaardige GPCR-sequentierepresentaties met grafische neurale netwerken die ligandstructuren coderen, gekoppeld via een op aandacht gebaseerd fusiemechanisme dat functionele receptor-ligandrelaties leert. In meerdere evaluatieomgevingen presteerde GPCR-Filter consistent beter dan state-of-the-art verbinding-eiwitinteractiemodellen en vertoonde het sterke generalisatie naar onbekende receptoren en liganden. Opmerkelijk was dat het model met succes agonisten van de 5-HT1A-receptor op micromolair niveau identificeerde met verschillende chemische structuren. Deze resultaten positioneren GPCR-Filter als een schaalbare en effectieve computationele aanpak voor de ontdekking van GPCR-modulatoren, en bevorderen zo AI-ondersteunde medicijnontwikkeling voor complexe signaalsystemen.
English
G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.