AAVGen: Precisie-engineering van adeno-geassocieerde virale capsiden voor nierselectieve targeting

AAVGen: Precision Engineering of Adeno-associated Viral Capsids for Renal Selective Targeting

February 21, 2026

Auteurs: Mohammadreza Ghaffarzadeh-Esfahani, Yousof Gheisari

cs.AI

Samenvatting

Adeno-geassocieerde virussen (AAV's) zijn veelbelovende vectoren voor gentherapie, maar hun natuurlijke serotypen kennen beperkingen op het gebied van weefseltropisme, immuunontwijking en productie-efficiëntie. Het ontwerpen van capside-eiwitten om deze hindernissen te overwinnen is een uitdaging vanwege de enorme sequentieruimte en de moeilijkheid om meerdere functionele eigenschappen gelijktijdig te optimaliseren. De complexiteit neemt verder toe bij de nier, die unieke anatomische barrières en cellulaire doelwitten presenteert en die een precieze en efficiënte vector-engineering vereist. Hier presenteren we AAVGen, een generatief kunstmatig intelligentie-framework voor de novo-ontwerp van AAV-capsiden met verbeterde multi-trait profielen. AAVGen integreert een eiwit-taalmodel (PLM) met supervised fine-tuning (SFT) en een reinforcement learning-techniek genaamd Group Sequence Policy Optimization (GSPO). Het model wordt gestuurd door een samengesteld beloningssignaal afkomstig van drie op ESM-2 gebaseerde regressievoorspellers, die elk zijn getraind om een cruciale eigenschap te voorspellen: productiefitness, nier-tropisme en thermostabiliteit. Onze resultaten tonen aan dat AAVGen een diverse bibliotheek van nieuwe VP1-eiwitsequenties genereert. In silico-validaties toonden aan dat de meerderheid van de gegenereerde varianten superieure prestaties vertoont op alle drie de gebruikte indices, wat duidt op succesvolle multi-objectieve optimalisatie. Bovendien bevestigt structurele analyse met AlphaFold3 dat de gegenereerde sequenties de canonieke capside-vouwing behouden ondanks sequentiediversificatie. AAVGen legt een basis voor data-gedreven virale vector-engineering en versnelt de ontwikkeling van next-generation AAV-vectoren met op maat gemaakte functionele kenmerken.

English

Adeno-associated viruses (AAVs) are promising vectors for gene therapy, but their native serotypes face limitations in tissue tropism, immune evasion, and production efficiency. Engineering capsids to overcome these hurdles is challenging due to the vast sequence space and the difficulty of simultaneously optimizing multiple functional properties. The complexity also adds when it comes to the kidney, which presents unique anatomical barriers and cellular targets that require precise and efficient vector engineering. Here, we present AAVGen, a generative artificial intelligence framework for de novo design of AAV capsids with enhanced multi-trait profiles. AAVGen integrates a protein language model (PLM) with supervised fine-tuning (SFT) and a reinforcement learning technique termed Group Sequence Policy Optimization (GSPO). The model is guided by a composite reward signal derived from three ESM-2-based regression predictors, each trained to predict a key property: production fitness, kidney tropism, and thermostability. Our results demonstrate that AAVGen produces a diverse library of novel VP1 protein sequences. In silico validations revealed that the majority of the generated variants have superior performance across all three employed indices, indicating successful multi-objective optimization. Furthermore, structural analysis via AlphaFold3 confirms that the generated sequences preserve the canonical capsid folding despite sequence diversification. AAVGen establishes a foundation for data-driven viral vector engineering, accelerating the development of next-generation AAV vectors with tailored functional characteristics.