PepTune: De Novo Generatie van Therapeutische Peptiden met Multi-Objective-Gestuurde Discrete Diffusie

PepTune: De Novo Generation of Therapeutic Peptides with Multi-Objective-Guided Discrete Diffusion

December 23, 2024

Auteurs: Sophia Tang, Yinuo Zhang, Pranam Chatterjee

cs.AI

Samenvatting

Peptide-therapeutica, een belangrijke klasse van geneesmiddelen, hebben opmerkelijk succes geboekt bij ziekten zoals diabetes en kanker, met baanbrekende voorbeelden zoals GLP-1-receptoragonisten die de behandeling van type 2 diabetes en obesitas hebben gerevolutioneerd. Ondanks hun succes blijft het ontwerpen van peptiden die voldoen aan meerdere tegenstrijdige doelstellingen, zoals doelbindingsaffiniteit, oplosbaarheid en membraanpermeabiliteit, een grote uitdaging. Klassieke geneesmiddelenontwikkeling en op structuur gebaseerd ontwerp zijn niet effectief voor dergelijke taken, omdat ze er niet in slagen om wereldwijde functionele eigenschappen te optimaliseren die cruciaal zijn voor therapeutische werkzaamheid. Bestaande generatieve kaders zijn grotendeels beperkt tot continue ruimtes, ongeconditioneerde uitvoer of begeleiding met één doelstelling, waardoor ze ongeschikt zijn voor discrete sequentie-optimalisatie over meerdere eigenschappen. Om dit aan te pakken, presenteren we PepTune, een multi-objectief discreet diffusiemodel voor de gelijktijdige generatie en optimalisatie van therapeutische peptide SMILES. Gebouwd op het Masked Discrete Language Model (MDLM) kader, zorgt PepTune voor geldige peptidestructuren met toestandsafhankelijke maskeringsschema's en op straf gebaseerde doelstellingen. Om het diffusieproces te begeleiden, stellen we een Monte Carlo Tree Search (MCTS)-gebaseerde strategie voor die exploratie en exploitatie in balans brengt om iteratief Pareto-optimale sequenties te verfijnen. MCTS integreert op classificatie gebaseerde beloningen met zoekboomuitbreiding, waardoor gradient schatting uitdagingen en gegevensschraalheid inherent aan discrete ruimtes worden overwonnen. Met behulp van PepTune genereren we diverse, chemisch gemodificeerde peptiden geoptimaliseerd voor meerdere therapeutische eigenschappen, waaronder doelbindingsaffiniteit, membraanpermeabiliteit, oplosbaarheid, hemolyse en niet-vervuilende kenmerken op verschillende ziekte-relevante doelen. In totaal tonen onze resultaten aan dat MCTS-geleide discrete diffusie een krachtige en modulaire benadering is voor multi-objectief sequentie-ontwerp in discrete toestandsruimtes.

English

Peptide therapeutics, a major class of medicines, have achieved remarkable success across diseases such as diabetes and cancer, with landmark examples such as GLP-1 receptor agonists revolutionizing the treatment of type-2 diabetes and obesity. Despite their success, designing peptides that satisfy multiple conflicting objectives, such as target binding affinity, solubility, and membrane permeability, remains a major challenge. Classical drug development and structure-based design are ineffective for such tasks, as they fail to optimize global functional properties critical for therapeutic efficacy. Existing generative frameworks are largely limited to continuous spaces, unconditioned outputs, or single-objective guidance, making them unsuitable for discrete sequence optimization across multiple properties. To address this, we present PepTune, a multi-objective discrete diffusion model for the simultaneous generation and optimization of therapeutic peptide SMILES. Built on the Masked Discrete Language Model (MDLM) framework, PepTune ensures valid peptide structures with state-dependent masking schedules and penalty-based objectives. To guide the diffusion process, we propose a Monte Carlo Tree Search (MCTS)-based strategy that balances exploration and exploitation to iteratively refine Pareto-optimal sequences. MCTS integrates classifier-based rewards with search-tree expansion, overcoming gradient estimation challenges and data sparsity inherent to discrete spaces. Using PepTune, we generate diverse, chemically-modified peptides optimized for multiple therapeutic properties, including target binding affinity, membrane permeability, solubility, hemolysis, and non-fouling characteristics on various disease-relevant targets. In total, our results demonstrate that MCTS-guided discrete diffusion is a powerful and modular approach for multi-objective sequence design in discrete state spaces.