Geração unificada de moléculas em nível atômico com campos neurais
Unified all-atom molecule generation with neural fields
November 19, 2025
Autores: Matthieu Kirchmeyer, Pedro O. Pinheiro, Emma Willett, Karolis Martinkus, Joseph Kleinhenz, Emily K. Makowski, Andrew M. Watkins, Vladimir Gligorijevic, Richard Bonneau, Saeed Saremi
cs.AI
Resumo
Os modelos generativos para o projeto de fármacos baseado em estrutura frequentemente limitam-se a uma modalidade específica, restringindo sua aplicabilidade mais ampla. Para enfrentar esse desafio, introduzimos o FuncBind, uma estrutura baseada em visão computacional para gerar moléculas com átomos completos condicionadas ao alvo, através de sistemas atômicos. O FuncBind utiliza campos neurais para representar moléculas como densidades atômicas contínuas e emprega modelos generativos baseados em pontuação com arquiteturas modernas adaptadas da literatura de visão computacional. Esta representação agnóstica à modalidade permite que um único modelo unificado seja treinado em diversos sistemas atômicos, desde pequenas moléculas até macromoléculas, e lide com contagens variáveis de átomos/resíduos, incluindo aminoácidos não canônicos. O FuncBind alcança desempenho competitivo in silico na geração de pequenas moléculas, peptídeos macrocíclicos e alças da região determinante da complementaridade de anticorpos, condicionados a estruturas alvo. O FuncBind também gerou novos ligantes de anticorpos in vitro via redesenho de novo da alça H3 da região determinante da complementaridade de duas estruturas co-cristal escolhidas. Como contribuição final, introduzimos um novo conjunto de dados e benchmark para a geração de peptídeos macrocíclicos condicionados por estrutura. O código está disponível em https://github.com/prescient-design/funcbind.
English
Generative models for structure-based drug design are often limited to a specific modality, restricting their broader applicability. To address this challenge, we introduce FuncBind, a framework based on computer vision to generate target-conditioned, all-atom molecules across atomic systems. FuncBind uses neural fields to represent molecules as continuous atomic densities and employs score-based generative models with modern architectures adapted from the computer vision literature. This modality-agnostic representation allows a single unified model to be trained on diverse atomic systems, from small to large molecules, and handle variable atom/residue counts, including non-canonical amino acids. FuncBind achieves competitive in silico performance in generating small molecules, macrocyclic peptides, and antibody complementarity-determining region loops, conditioned on target structures. FuncBind also generated in vitro novel antibody binders via de novo redesign of the complementarity-determining region H3 loop of two chosen co-crystal structures. As a final contribution, we introduce a new dataset and benchmark for structure-conditioned macrocyclic peptide generation. The code is available at https://github.com/prescient-design/funcbind.