Design de Proteínas De Novo de Ponta a Ponta Agêntico para Dinâmicas Sob Medida Usando um Modelo de Difusão de Linguagem

Agentic End-to-End De Novo Protein Design for Tailored Dynamics Using a Language Diffusion Model

February 14, 2025

Autores: Bo Ni, Markus J. Buehler

cs.AI

Resumo

As proteínas são máquinas moleculares dinâmicas cujas funções biológicas, abrangendo catálise enzimática, transdução de sinais e adaptação estrutural, estão intrinsecamente ligadas aos seus movimentos. No entanto, projetar proteínas com propriedades dinâmicas específicas ainda é um desafio devido às complexas e degeneradas relações entre sequência, estrutura e movimento molecular. Aqui, apresentamos o VibeGen, um framework de IA generativa que possibilita o design de proteínas de novo, condicionado às vibrações de modos normais. O VibeGen emprega uma arquitetura de modelo duplo agente, composta por um designer de proteínas que gera candidatos de sequência com base em modos vibracionais especificados e um preditor de proteínas que avalia sua precisão dinâmica. Essa abordagem potencializa a diversidade, precisão e novidade durante o processo de design. Por meio de simulações moleculares de átomos completos como validação direta, demonstramos que as proteínas projetadas reproduzem com precisão as amplitudes de modos normais prescritas ao longo do espinhaço, adotando diversas estruturas estáveis e funcionalmente relevantes. Notavelmente, as sequências geradas são de novo, não apresentando similaridade significativa com proteínas naturais, expandindo assim o espaço proteico acessível além das restrições evolutivas. Nosso trabalho integra a dinâmica proteica no design generativo de proteínas e estabelece uma ligação direta e bidirecional entre sequência e comportamento vibracional, abrindo novos caminhos para a engenharia de biomoléculas com propriedades dinâmicas e funcionais personalizadas. Esse framework tem amplas implicações para o design racional de enzimas flexíveis, estruturas dinâmicas e biomateriais, pavimentando o caminho para a engenharia de proteínas impulsionada por IA informada por dinâmica.

English

Proteins are dynamic molecular machines whose biological functions, spanning enzymatic catalysis, signal transduction, and structural adaptation, are intrinsically linked to their motions. Designing proteins with targeted dynamic properties, however, remains a challenge due to the complex, degenerate relationships between sequence, structure, and molecular motion. Here, we introduce VibeGen, a generative AI framework that enables end-to-end de novo protein design conditioned on normal mode vibrations. VibeGen employs an agentic dual-model architecture, comprising a protein designer that generates sequence candidates based on specified vibrational modes and a protein predictor that evaluates their dynamic accuracy. This approach synergizes diversity, accuracy, and novelty during the design process. Via full-atom molecular simulations as direct validation, we demonstrate that the designed proteins accurately reproduce the prescribed normal mode amplitudes across the backbone while adopting various stable, functionally relevant structures. Notably, generated sequences are de novo, exhibiting no significant similarity to natural proteins, thereby expanding the accessible protein space beyond evolutionary constraints. Our work integrates protein dynamics into generative protein design, and establishes a direct, bidirectional link between sequence and vibrational behavior, unlocking new pathways for engineering biomolecules with tailored dynamical and functional properties. This framework holds broad implications for the rational design of flexible enzymes, dynamic scaffolds, and biomaterials, paving the way toward dynamics-informed AI-driven protein engineering.