GPCR-Filter: uma estrutura de aprendizagem profunda para a descoberta eficiente e precisa de moduladores de GPCR
GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery
January 27, 2026
Autores: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He
cs.AI
Resumo
Os recetores acoplados à proteína G (GPCRs) regulam diversos processos fisiológicos e são centrais para a farmacologia moderna. No entanto, a descoberta de moduladores de GPCRs permanece desafiadora porque a ativação do recetor frequentemente surge de efeitos alostéricos complexos em vez de afinidade de ligação direta, e os ensaios convencionais são lentos, dispendiosos e não otimizados para capturar essas dinâmicas. Apresentamos aqui o GPCR-Filter, uma estrutura de aprendizagem profunda desenvolvida especificamente para a descoberta de moduladores de GPCRs. Compilámos um conjunto de dados de alta qualidade com mais de 90.000 pares GPCR-ligando validados experimentalmente, fornecendo uma base robusta para treino e avaliação. O GPCR-Filter integra o modelo de linguagem proteica ESM-3 para representações de sequência de GPCR de alta fidelidade com redes neurais de grafos que codificam estruturas de ligandos, acoplados através de um mecanismo de fusão baseado em atenção que aprende relações funcionais recetor-ligando. Em múltiplos cenários de avaliação, o GPCR-Filter supera consistentemente modelos state-of-the-art de interação composto-proteína e exibe forte generalização para recetores e ligandos não vistos. Notablemente, o modelo identificou com sucesso agonistas de nível micromolar do recetor 5-HT1A com estruturas químicas distintas. Estes resultados estabelecem o GPCR-Filter como uma abordagem computacional escalável e eficaz para a descoberta de moduladores de GPCRs, avançando o desenvolvimento de fármacos assistido por IA para sistemas de sinalização complexos.
English
G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.