Die fitnessorientierte Strukturmodellierung ermöglicht skalierbares virtuelles Screening mit AuroBind.

Fitness aligned structural modeling enables scalable virtual screening with AuroBind

August 4, 2025

papers.authors: Zhongyue Zhang, Jiahua Rao, Jie Zhong, Weiqiang Bai, Dongxue Wang, Shaobo Ning, Lifeng Qiao, Sheng Xu, Runze Ma, Will Hua, Jack Xiaoyu Chen, Odin Zhang, Wei Lu, Hanyi Feng, He Yang, Xinchao Shi, Rui Li, Wanli Ouyang, Xinzhu Ma, Jiahao Wang, Jixian Zhang, Jia Duan, Siqi Sun, Jian Zhang, Shuangjia Zheng

cs.AI

papers.abstract

Die meisten menschlichen Proteine bleiben ungenutzt, über 96 % der menschlichen Proteine werden von zugelassenen Therapeutika nicht erschlossen. Während das strukturbasierte virtuelle Screening das Potenzial hat, das druggable Proteom zu erweitern, mangelt es bestehenden Methoden an atomarer Präzision, und sie versagen bei der Vorhersage der Bindungsaffinität, was ihre translationale Wirkung einschränkt. Wir präsentieren AuroBind, ein skalierbares virtuelles Screening-Framework, das ein maßgeschneidertes atomares Strukturmodell auf millionenfachen chemogenomischen Daten feinabstimmt. AuroBind integriert direkte Präferenzoptimierung, Selbst-Distillation aus hochvertrauenswürdigen Komplexen und eine Lehrer-Schüler-Beschleunigungsstrategie, um gleichzeitig liganden-gebundene Strukturen und Bindungsaffinität vorherzusagen. Die vorgeschlagenen Modelle übertreffen state-of-the-art Modelle in strukturellen und funktionellen Benchmarks und ermöglichen ein 100.000-fach schnelleres Screening über ultra-große Verbindungsbibliotheken. In einem prospektiven Screening über zehn krankheitsrelevante Ziele erreichte AuroBind experimentelle Trefferraten von 7–69 %, wobei die besten Verbindungen sub-nanomolare bis pikomolare Potenz erreichten. Für die orphan GPCRs GPR151 und GPR160 identifizierte AuroBind sowohl Agonisten als auch Antagonisten mit Erfolgsraten von 16–30 %, und funktionelle Assays bestätigten die Modulation von GPR160 in Leber- und Prostatakrebsmodellen. AuroBind bietet ein generalisierbares Framework für Struktur-Funktions-Lernen und Hochdurchsatz-Molekülscreening und schließt die Lücke zwischen Strukturvorhersage und therapeutischer Entdeckung.

English

Most human proteins remain undrugged, over 96% of human proteins remain unexploited by approved therapeutics. While structure-based virtual screening promises to expand the druggable proteome, existing methods lack atomic-level precision and fail to predict binding fitness, limiting translational impact. We present AuroBind, a scalable virtual screening framework that fine-tunes a custom atomic-level structural model on million-scale chemogenomic data. AuroBind integrates direct preference optimization, self-distillation from high-confidence complexes, and a teacher-student acceleration strategy to jointly predict ligand-bound structures and binding fitness. The proposed models outperform state-of-the-art models on structural and functional benchmarks while enabling 100,000-fold faster screening across ultra-large compound libraries. In a prospective screen across ten disease-relevant targets, AuroBind achieved experimental hit rates of 7-69%, with top compounds reaching sub-nanomolar to picomolar potency. For the orphan GPCRs GPR151 and GPR160, AuroBind identified both agonists and antagonists with success rates of 16-30%, and functional assays confirmed GPR160 modulation in liver and prostate cancer models. AuroBind offers a generalizable framework for structure-function learning and high-throughput molecular screening, bridging the gap between structure prediction and therapeutic discovery.