ChatPaper.aiChatPaper

Фитнес-ориентированное структурное моделирование обеспечивает масштабируемый виртуальный скрининг с использованием AuroBind

Fitness aligned structural modeling enables scalable virtual screening with AuroBind

August 4, 2025
Авторы: Zhongyue Zhang, Jiahua Rao, Jie Zhong, Weiqiang Bai, Dongxue Wang, Shaobo Ning, Lifeng Qiao, Sheng Xu, Runze Ma, Will Hua, Jack Xiaoyu Chen, Odin Zhang, Wei Lu, Hanyi Feng, He Yang, Xinchao Shi, Rui Li, Wanli Ouyang, Xinzhu Ma, Jiahao Wang, Jixian Zhang, Jia Duan, Siqi Sun, Jian Zhang, Shuangjia Zheng
cs.AI

Аннотация

Большинство человеческих белков остаются неиспользованными в качестве мишеней для лекарств — более 96% человеческих белков не задействованы в одобренных терапевтических средствах. Хотя виртуальный скрининг на основе структуры обещает расширить доступный для воздействия протеом, существующие методы не обладают атомарной точностью и не способны предсказывать сродство связывания, что ограничивает их практическую применимость. Мы представляем AuroBind — масштабируемую платформу для виртуального скрининга, которая дорабатывает специализированную атомарную структурную модель на основе миллионов данных хемогеномики. AuroBind объединяет оптимизацию прямых предпочтений, самообучение на основе высокодостоверных комплексов и стратегию ускорения "учитель-ученик" для совместного предсказания структур лиганд-белковых комплексов и их сродства связывания. Предложенные модели превосходят современные подходы на структурных и функциональных тестах, обеспечивая при этом 100 000-кратное ускорение скрининга в ультрабольших библиотеках соединений. В проспективном скрининге по десяти мишеням, связанным с заболеваниями, AuroBind достиг экспериментальных показателей успешности от 7 до 69%, при этом лучшие соединения демонстрировали субнаномолярную и пикомолярную активность. Для орфанных GPCR GPR151 и GPR160 AuroBind идентифицировал как агонисты, так и антагонисты с успешностью 16-30%, а функциональные тесты подтвердили модуляцию GPR160 в моделях рака печени и простаты. AuroBind предлагает универсальную платформу для изучения структуры и функции, а также высокопроизводительного молекулярного скрининга, устраняя разрыв между предсказанием структуры и открытием терапевтических средств.
English
Most human proteins remain undrugged, over 96% of human proteins remain unexploited by approved therapeutics. While structure-based virtual screening promises to expand the druggable proteome, existing methods lack atomic-level precision and fail to predict binding fitness, limiting translational impact. We present AuroBind, a scalable virtual screening framework that fine-tunes a custom atomic-level structural model on million-scale chemogenomic data. AuroBind integrates direct preference optimization, self-distillation from high-confidence complexes, and a teacher-student acceleration strategy to jointly predict ligand-bound structures and binding fitness. The proposed models outperform state-of-the-art models on structural and functional benchmarks while enabling 100,000-fold faster screening across ultra-large compound libraries. In a prospective screen across ten disease-relevant targets, AuroBind achieved experimental hit rates of 7-69%, with top compounds reaching sub-nanomolar to picomolar potency. For the orphan GPCRs GPR151 and GPR160, AuroBind identified both agonists and antagonists with success rates of 16-30%, and functional assays confirmed GPR160 modulation in liver and prostate cancer models. AuroBind offers a generalizable framework for structure-function learning and high-throughput molecular screening, bridging the gap between structure prediction and therapeutic discovery.
PDF232August 5, 2025