フィットネスに基づく構造モデリングは、AuroBindを用いたスケーラブルなバーチャルスクリーニングを可能にする

Fitness aligned structural modeling enables scalable virtual screening with AuroBind

August 4, 2025

著者: Zhongyue Zhang, Jiahua Rao, Jie Zhong, Weiqiang Bai, Dongxue Wang, Shaobo Ning, Lifeng Qiao, Sheng Xu, Runze Ma, Will Hua, Jack Xiaoyu Chen, Odin Zhang, Wei Lu, Hanyi Feng, He Yang, Xinchao Shi, Rui Li, Wanli Ouyang, Xinzhu Ma, Jiahao Wang, Jixian Zhang, Jia Duan, Siqi Sun, Jian Zhang, Shuangjia Zheng

cs.AI

要旨

ヒトのタンパク質の大部分は未だに薬剤化されておらず、承認された治療薬によって利用されているのは全体の4%未満である。構造ベースの仮想スクリーニングはドラッガブルプロテオームの拡大を約束するが、既存の方法は原子レベルの精度を欠き、結合適合性の予測に失敗するため、その応用範囲が制限されている。本研究では、AuroBindというスケーラブルな仮想スクリーニングフレームワークを提案する。AuroBindは、数百万規模のケモゲノミクスデータに基づいてカスタムの原子レベル構造モデルを微調整し、直接的な選好最適化、高信頼度複合体からの自己蒸留、および教師-生徒加速戦略を統合して、リガンド結合構造と結合適合性を同時に予測する。提案されたモデルは、構造的および機能的なベンチマークにおいて最先端のモデルを上回り、超大型化合物ライブラリ全体での10万倍高速なスクリーニングを可能にする。10の疾患関連ターゲットに対する前向きスクリーニングでは、AuroBindは7-69%の実験的ヒット率を達成し、トップ化合物はサブナノモーラーからピコモーラーの効力を示した。オーファンGPCRであるGPR151とGPR160に対して、AuroBindはアゴニストとアンタゴニストを16-30%の成功率で同定し、機能アッセイにより肝臓および前立腺癌モデルにおけるGPR160の調節を確認した。AuroBindは、構造予測と治療的発見の間のギャップを埋める、構造-機能学習および高スループット分子スクリーニングのための汎用可能なフレームワークを提供する。

English

Most human proteins remain undrugged, over 96% of human proteins remain unexploited by approved therapeutics. While structure-based virtual screening promises to expand the druggable proteome, existing methods lack atomic-level precision and fail to predict binding fitness, limiting translational impact. We present AuroBind, a scalable virtual screening framework that fine-tunes a custom atomic-level structural model on million-scale chemogenomic data. AuroBind integrates direct preference optimization, self-distillation from high-confidence complexes, and a teacher-student acceleration strategy to jointly predict ligand-bound structures and binding fitness. The proposed models outperform state-of-the-art models on structural and functional benchmarks while enabling 100,000-fold faster screening across ultra-large compound libraries. In a prospective screen across ten disease-relevant targets, AuroBind achieved experimental hit rates of 7-69%, with top compounds reaching sub-nanomolar to picomolar potency. For the orphan GPCRs GPR151 and GPR160, AuroBind identified both agonists and antagonists with success rates of 16-30%, and functional assays confirmed GPR160 modulation in liver and prostate cancer models. AuroBind offers a generalizable framework for structure-function learning and high-throughput molecular screening, bridging the gap between structure prediction and therapeutic discovery.