DrugReasoner: Predicción interpretable de aprobación de fármacos con un modelo de lenguaje aumentado con razonamiento

DrugReasoner: Interpretable Drug Approval Prediction with a Reasoning-augmented Language Model

August 26, 2025

Autores: Mohammadreza Ghaffarzadeh-Esfahani, Ali Motahharynia, Nahid Yousefian, Navid Mazrouei, Jafar Ghaisari, Yousof Gheisari

cs.AI

Resumen

El descubrimiento de fármacos es un proceso complejo y que requiere muchos recursos, lo que hace que la predicción temprana de los resultados de aprobación sea crucial para optimizar las inversiones en investigación. Aunque los métodos clásicos de aprendizaje automático y aprendizaje profundo han mostrado potencial en la predicción de la aprobación de fármacos, su limitada interpretabilidad restringe su impacto. Aquí presentamos DrugReasoner, un modelo de lenguaje grande (LLM) basado en razonamiento, construido sobre la arquitectura LLaMA y ajustado con optimización de políticas relativas por grupos (GRPO) para predecir la probabilidad de aprobación de moléculas pequeñas. DrugReasoner integra descriptores moleculares con razonamiento comparativo frente a compuestos aprobados y no aprobados estructuralmente similares, generando predicciones junto con justificaciones paso a paso y puntuaciones de confianza. DrugReasoner logró un rendimiento robusto con un AUC de 0.732 y un puntaje F1 de 0.729 en el conjunto de validación, y 0.725 y 0.718 en el conjunto de prueba, respectivamente. Estos resultados superaron a los métodos convencionales, incluyendo regresión logística, máquinas de vectores de soporte y k-vecinos más cercanos, y mostraron un rendimiento competitivo en comparación con XGBoost. En un conjunto de datos externo independiente, DrugReasoner superó tanto a los métodos base como al modelo ChemAP recientemente desarrollado, logrando un AUC de 0.728 y un puntaje F1 de 0.774, mientras mantenía una alta precisión y una sensibilidad equilibrada, demostrando robustez en escenarios del mundo real. Estos hallazgos demuestran que DrugReasoner no solo ofrece una precisión predictiva competitiva, sino que también mejora la transparencia a través de sus salidas de razonamiento, abordando así un cuello de botella clave en el descubrimiento de fármacos asistido por IA. Este estudio resalta el potencial de los LLM aumentados con razonamiento como herramientas interpretables y efectivas para la toma de decisiones farmacéuticas.

English

Drug discovery is a complex and resource-intensive process, making early prediction of approval outcomes critical for optimizing research investments. While classical machine learning and deep learning methods have shown promise in drug approval prediction, their limited interpretability constraints their impact. Here, we present DrugReasoner, a reasoning-based large language model (LLM) built on the LLaMA architecture and fine-tuned with group relative policy optimization (GRPO) to predict the likelihood of small-molecule approval. DrugReasoner integrates molecular descriptors with comparative reasoning against structurally similar approved and unapproved compounds, generating predictions alongside step-by-step rationales and confidence scores. DrugReasoner achieved robust performance with an AUC of 0.732 and an F1 score of 0.729 on the validation set and 0.725 and 0.718 on the test set, respectively. These results outperformed conventional baselines, including logistic regression, support vector machine, and k-nearest neighbors and had competitive performance relative to XGBoost. On an external independent dataset, DrugReasoner outperformed both baseline and the recently developed ChemAP model, achieving an AUC of 0.728 and an F1-score of 0.774, while maintaining high precision and balanced sensitivity, demonstrating robustness in real-world scenarios. These findings demonstrate that DrugReasoner not only delivers competitive predictive accuracy but also enhances transparency through its reasoning outputs, thereby addressing a key bottleneck in AI-assisted drug discovery. This study highlights the potential of reasoning-augmented LLMs as interpretable and effective tools for pharmaceutical decision-making.