GPCR-Filter: Ein Deep-Learning-Framework für die effiziente und präzise Entdeckung von GPCR-Modulatoren
GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery
January 27, 2026
papers.authors: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He
cs.AI
papers.abstract
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) steuern diverse physiologische Prozesse und sind zentral für die moderne Pharmakologie. Die Entdeckung von GPCR-Modulatoren bleibt jedoch herausfordernd, da Rezeptoraktivierung oft auf komplexen allosterischen Effekten beruht und nicht auf direkter Bindungsaffinität, und konventionelle Assays sind langsam, kostspielig und nicht für die Erfassung dieser Dynamiken optimiert. Hier stellen wir GPCR-Filter vor, ein Deep-Learning-Framework, das speziell für die Entdeckung von GPCR-Modulatoren entwickelt wurde. Wir erstellten einen hochwertigen Datensatz von über 90.000 experimentell validierten GPCR-Liganden-Paaren, der eine robuste Grundlage für Training und Evaluation bietet. GPCR-Filter integriert das ESM-3-Protein-Sprachmodell für hochpräzise GPCR-Sequenzrepräsentationen mit Graph-Neural-Networks, die Ligandenstrukturen kodieren, verbunden durch einen auf Aufmerksamkeit basierenden Fusionsmechanismus, der funktionelle Rezeptor-Liganden-Beziehungen erlernt. In mehreren Evaluierungsszenarien übertraf GPCR-Filter durchgängig state-of-the-art Verbindung-Protein-Interaktionsmodelle und zeigte eine starke Generalisierungsfähigkeit für unbekannte Rezeptoren und Liganden. Bemerkenswerterweise identifizierte das Modell erfolgreich Mikromolar-starke Agonisten des 5-HT1A-Rezeptors mit unterschiedlichen chemischen Gerüsten. Diese Ergebnisse etablieren GPCR-Filter als einen skalierbaren und effektiven rechnerischen Ansatz für die GPCR-Modulator-Entdeckung, der die KI-unterstützte Wirkstoffentwicklung für komplexe Signalsysteme voranbringt.
English
G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.