GPCR-Filter : un cadre d'apprentissage profond pour la découverte efficace et précise de modulateurs des GPCR
GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery
January 27, 2026
papers.authors: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He
cs.AI
papers.abstract
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) régissent des processus physiologiques diversifiés et occupent une place centrale en pharmacologie moderne. Cependant, la découverte de modulateurs des RCPG reste difficile car l'activation du récepteur résulte souvent d'effets allostériques complexes plutôt que d'une affinité de liaison directe, et les tests conventionnels sont lents, coûteux et non optimisés pour capturer ces dynamiques. Nous présentons ici GPCR-Filter, un cadre d'apprentissage profond spécialement conçu pour la découverte de modulateurs des RCPG. Nous avons constitué un jeu de données de haute qualité comprenant plus de 90 000 paires RCPG-ligand validées expérimentalement, offrant une base solide pour l'entraînement et l'évaluation. GPCR-Filter intègre le modèle de langage protéique ESM-3 pour obtenir des représentations séquentielles des RCPG à haute fidélité avec des réseaux de neurones graphiques qui encodent les structures des ligands, couplés par un mécanisme de fusion basé sur l'attention qui apprend les relations fonctionnelles récepteur-ligand. Dans divers contextes d'évaluation, GPCR-Filter surpasse systématiquement les modèles état-de-l'art d'interaction composé-protéine et démontre une forte généralisation à des récepteurs et ligands non vus. Fait notable, le modèle a identifié avec succès des agonistes de niveau micromolaire du récepteur 5-HT1A possédant des architectures chimiques distinctes. Ces résultats établissent GPCR-Filter comme une approche computationnelle évolutive et efficace pour la découverte de modulateurs des RCPG, faisant progresser le développement de médicaments assisté par l'IA pour les systèmes de signalisation complexes.
English
G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.