GPCR-Filter: 효율적이고 정밀한 GPCR 조절제 발견을 위한 딥러닝 프레임워크

GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery

January 27, 2026

저자: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He

cs.AI

초록

G 단백질 연결 수용체(GPCR)는 다양한 생리학적 과정을 조절하며 현대 약리학의 중심에 있습니다. 그러나 수용체 활성화는 종종 직접적인 결합 친화력보다는 복잡한 알로스테릭 효과에서 비롯되며, 기존 분석법은 이러한 역동성을 포착하도록 최적화되지 않고 느리고 비용이 많이 들어 GPCR 조절제 발견은 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다. 본 연구에서는 GPCR 조절제 발견을 위해 특수 개발된 딥러닝 프레임워크인 GPCR-Filter를 소개합니다. 우리는 90,000개 이상의 실험적으로 검증된 GPCR-리간드 쌍으로 구성된 고품질 데이터셋을 구축하여 훈련 및 평가를 위한 견고한 기반을 마련했습니다. GPCR-Filter는 고충실도 GPCR 서열 표현을 위한 ESM-3 단백질 언어 모델과 리간드 구조를 인코딩하는 그래프 신경망을 통합하며, 수용체-리간드 기능적 관계를 학습하는 어텐션 기반 융합 메커니즘으로 결합됩니다. 다양한 평가 설정에서 GPCR-Filter는 최신 화합물-단백질 상호작용 모델을 지속적으로 능가하며 보지 않은(unseen) 수용체와 리간드에 대한 강력한 일반화 성능을 나타냈습니다. 특히, 이 모델은 뚜렷한 화학적 골격을 가진 5-HT1A 수용체의 마이크로몰 수준 작용제를 성공적으로 식별했습니다. 이러한 결과는 GPCR-Filter를 GPCR 조절제 발견을 위한 확장 가능하고 효과적인 계산 접근법으로 입증하며, 복잡한 신호전달 시스템을 위한 AI 기반 약물 개발을 발전시킵니다.

English

G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.