GPCR-Filter: платформа глубокого обучения для эффективного и точного открытия модуляторов GPCR

GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery

January 27, 2026

Авторы: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He

cs.AI

Аннотация

G-белковые рецепторы (GPCR) регулируют разнообразные физиологические процессы и играют ключевую роль в современной фармакологии. Однако обнаружение модуляторов GPCR остается сложной задачей, поскольку активация рецептора часто возникает из-за сложных аллостерических эффектов, а не прямого сродства связывания, а традиционные методы анализа медленны, дороги и не оптимизированы для изучения этой динамики. Здесь мы представляем GPCR-Filter, фреймворк глубокого обучения, специально разработанный для поиска модуляторов GPCR. Мы собрали высококачественный набор данных, содержащий более 90 000 экспериментально подтвержденных пар GPCR-лиганд, что обеспечило надежную основу для обучения и оценки. GPCR-Filter интегрирует языковую модель белков ESM-3 для получения высокоточной последовательности GPCR с графовыми нейронными сетями, кодирующими структуры лигандов, объединенными с помощью механизма слияния на основе внимания, который изучает функциональные взаимосвязи рецептор-лиганд. В различных условиях оценки GPCR-Filter стабильно превосходит современные модели взаимодействия соединение-белок и демонстрирует сильную способность к обобщению для неизвестных рецепторов и лигандов. Примечательно, что модель успешно идентифицировала агонисты рецептора 5-HT1A микромолярного уровня с различными химическими структурами. Эти результаты устанавливают GPCR-Filter как масштабируемый и эффективный вычислительный подход для обнаружения модуляторов GPCR, продвигая разработку лекарств с помощью ИИ для сложных сигнальных систем.

English

G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.