GPCR-Filter: 効率的かつ精密なGPCRモジュレーター探索のための深層学習フレームワーク

GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery

January 27, 2026

著者: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He

cs.AI

要旨

Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は多様な生理的プロセスを制御し、現代薬理学の中心的存在である。しかし、受容体の活性化は直接的な結合親和性ではなく複雑なアロステリック効果に起因することが多く、従来のアッセイ法は速度が遅くコストが高い上にこれらの動的性質を捕捉するよう最適化されていないため、GPCRモジュレーターの創出は依然として困難である。本論文では、GPCRモジュレーター探索のために特別に開発された深層学習フレームワーク「GPCR-Filter」を提案する。我々は実験的に検証された90,000以上の高品質なGPCR-リガンドペアからなるデータセットを構築し、学習と評価の強固な基盤を提供した。GPCR-Filterは、高精度なGPCR配列表現のためのESM-3タンパク質言語モデルと、リガンド構造を符号化するグラフニューラルネットワークを統合し、注意機構に基づく融合メカニズムにより受容体-リガンド間の機能的関係を学習する。複数の評価設定において、GPCR-Filterは常に最先端の化合物-タンパク質相互作用モデルを凌駕し、未見の受容体やリガンドへの強い一般化性能を示した。特に、本モデルは5-HT1A受容体のマイクロモル濃度レベルのアゴニストを、異なる化学骨格から見事に同定した。これらの結果は、GPCR-FilterがGPCRモジュレーター探索における拡張性と有効性を兼ね備えた計算手法であり、複雑なシグナル伝達系に対するAI支援型創薬を推進するものであることを示している。

English

G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.