GPCR-Filter: un marco de aprendizaje profundo para el descubrimiento eficiente y preciso de moduladores de GPCR
GPCR-Filter: a deep learning framework for efficient and precise GPCR modulator discovery
January 27, 2026
Autores: Jingjie Ning, Xiangzhen Shen, Li Hou, Shiyi Shen, Jiahao Yang, Junrui Li, Hong Shan, Sanan Wu, Sihan Gao, Huaqiang Eric Xu, Xinheng He
cs.AI
Resumen
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) regulan diversos procesos fisiológicos y son fundamentales para la farmacología moderna. Sin embargo, el descubrimiento de moduladores de GPCR sigue siendo un desafío, ya que la activación del receptor a menudo surge de complejos efectos alostéricos más que de la afinidad de unión directa, y los ensayos convencionales son lentos, costosos y no están optimizados para capturar estas dinámicas. Aquí presentamos GPCR-Filter, un marco de aprendizaje profundo desarrollado específicamente para el descubrimiento de moduladores de GPCR. Compilamos un conjunto de datos de alta calidad con más de 90,000 pares GPCR-ligando validados experimentalmente, proporcionando una base sólida para el entrenamiento y la evaluación. GPCR-Filter integra el modelo de lenguaje proteico ESM-3 para representaciones de secuencias de GPCR de alta fidelidad con redes neuronales gráficas que codifican estructuras de ligandos, acoplados mediante un mecanismo de fusión basado en atención que aprende las relaciones funcionales receptor-ligando. En múltiples escenarios de evaluación, GPCR-Filter supera consistentemente a los modelos estado del arte de interacción compuesto-proteína y exhibe una fuerte generalización a receptores y ligandos no vistos. Notablemente, el modelo identificó exitosamente agonistas a nivel micromolar del receptor 5-HT1A con marcos químicos distintos. Estos resultados establecen a GPCR-Filter como un enfoque computacional escalable y efectivo para el descubrimiento de moduladores de GPCR, avanzando en el desarrollo de fármacos asistido por IA para sistemas de señalización complejos.
English
G protein-coupled receptors (GPCRs) govern diverse physiological processes and are central to modern pharmacology. Yet discovering GPCR modulators remains challenging because receptor activation often arises from complex allosteric effects rather than direct binding affinity, and conventional assays are slow, costly, and not optimized for capturing these dynamics. Here we present GPCR-Filter, a deep learning framework specifically developed for GPCR modulator discovery. We assembled a high-quality dataset of over 90,000 experimentally validated GPCR-ligand pairs, providing a robust foundation for training and evaluation. GPCR-Filter integrates the ESM-3 protein language model for high-fidelity GPCR sequence representations with graph neural networks that encode ligand structures, coupled through an attention-based fusion mechanism that learns receptor-ligand functional relationships. Across multiple evaluation settings, GPCR-Filter consistently outperforms state-of-the-art compound-protein interaction models and exhibits strong generalization to unseen receptors and ligands. Notably, the model successfully identified micromolar-level agonists of the 5-HT1A receptor with distinct chemical frameworks. These results establish GPCR-Filter as a scalable and effective computational approach for GPCR modulator discovery, advancing AI-assisted drug development for complex signaling systems.